新型肝细胞刺激因子HPPCn对酒精性肝损伤的保护作用及相关机制研究

HPPCn（Hepatopoietin Cn）是本研究室克隆的一个新型的肝细胞刺激因子，能够以自分泌的方式作用于肝细胞，促进肝细胞的DNA合成和肝脏再生。前期研究表明重组HPPCn蛋白能够提高肝细胞抗氧化能力，减少ROS产生，对乙醇引起的急慢性肝损伤具有保护作用。SPK/S1P/Edgs信号是与细胞氧化应激密切相关的信号通路，但是在酒精引起的肝细胞氧化应激中的作用研究不多。我们的研究显示HPPCn能够通过激活SPK相关信号通路调控肝细胞的抗氧化能力。本项目拟通过建立不同的细胞和动物模型，并结合临床病人观察，从体内和体外系统研究HPPCn及其激活的SPK/S1P/Edgs信号系统在酒精引起的肝细胞氧化应激中的功能和作用，结果一方面为进一步揭示酒精性肝损伤的分子机制提供依据，同时也为酒精性肝病的治疗提供新的靶点和治疗策略。

HPPCn（Hepatopoietin Cn）是本课题组克隆的一个新型的肝细胞刺激因子，能够以自分泌的方式作用于肝细胞，促进肝细胞的DNA 合成和肝脏再生。本课题拟通过建立不同的细胞和动物模型，从体内和体外系统研究HPPCn 及其激活的SphK/S1P信号系统在酒精引起的肝细胞氧化应激中的功能和作用。我们分别利用肝脏特异HPPCn转基因小鼠的急性酒精性肝损伤和肝纤维化模型评价了HPPCn对急性和慢性酒精性肝损伤的保护作用，结果表明HPPCn过表达能够显著缓解酒精引起的肝细胞氧化损伤，抑制肝脏纤维化进程。在体外研究中，我们探讨了HPPCn对肝脏实质细胞和星形细胞生物特性的影响及相关机制。结果显示重组HPPCn蛋白能够促进肝脏实质细胞的增殖和抗氧化能力，抑制肝脏星形细胞的激活和迁移，且SphK1/S1P/S1Ps信号参与了这一过程。HPPCn能够激活肝实质细胞和星形细胞中的SphK1活性，增加细胞外S1P含量。Ad-SphK1处理能够显著缓解酒精引起的急性肝脏损伤。同时，我们也证实不同S1P受体在提高肝细胞抗氧化能力和调控星形细胞激活过程中发挥不同的作用。S1P2主要介导了HPPCn对肝脏星形细胞的激活抑制，而S1P1和 S1P3则参与了HPPCn增加肝实质细胞抗氧化能力的作用，介导了HPPCn对Erk1/2激活。截止2013年12月，该课题研究成果发表研究论文5篇，SCI收录研究论文2篇，发表会议论文2篇。授权发明专利2项，研究成果获得北京市科学技术一等奖一项。