具有外表面配体导向性和内表面pH敏感的介孔抗癌药物载体

针对癌组织的特殊环境，在成功制备单分散、小尺寸、大孔径介孔纳米载药材料的基础上，开发出对癌环境pH值特异响应的给药体系。利用介孔纳米粒子内外表面广泛分布的可修饰羟基，首先对外表面进行可溶性基团PEG和生物配体的修饰，使其不会在血管里聚集并将纳米粒子导向到癌变组织，而内表面可以负载药物。纳米级的、比表面积高达上千平方米每克的介孔材料为药物的共轭提供了大量位点，从而为pH值敏感基团的大量嫁接提供可能。利用癌环境稍低的pH值，使嫁接在介孔载体内表面的pH值敏感基团断裂，并将连接在该基团上的抗癌药物在病灶部位释放。该系统具有纳米粒子自身对癌组织的富集，外表面配体的导向富集以及癌环境pH值响应释放的特性。通过对治疗肿瘤的药物如5氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素等的研究，可望大大降少药物的使用量并降低药物的毒副作用。课题在介孔纳米载体中引入癌环境pH值响应的概念，可对药物的供给量实现控制并靶向释放。

如原计划书摘要表述，本课题的核心任务就是开发具有靶向治疗功能的介孔纳米药物载体，并研究其对癌症特殊pH值的响应特性。通过对介孔材料的内外表面修饰以及骨架成分的调变，成功获得了系列对癌变组织具有靶向功能并对特定癌变部位进行药物释放的多功能药物载体。顺利完成原定计划书中的各项任务。.首先设计了一种新的合成单分散有机-无机纳米载体的方法，并成功应用于顺铂的释放，该药物系统有效提高了药物的治疗效果，为顺铂类抗癌药物的高效输送提供了有益参考；对载体的形貌和孔径进行了有效调控，制备出的纳米粒子具有高度有序的介孔孔道、最大可达6nm连续可调的孔径以及单分散的小于150纳米的粒径。该载体被成功应用于蛋白质类药物的细胞内输送，预示其作为跨膜蛋白运输载体的潜力；我们开发了数种方法，对药物载体的骨架组成进行调控，使其对双磷酸类药物具有很好的捕获功能，并成功开发出骨癌类药物的载体，该药物系统对癌环境pH具有很好的特异响应特性；.通过水热碳化模板法克服传统方法合成的碳材料强疏水及非纳米尺寸的缺点，合成尺寸均一，直径在100nm左右，具有介孔孔道的纳米碳球。该材料能够在水相中稳定分散，可显著提高疏水性抗癌药物喜树碱的负载量，药物系统能够被癌细胞高效吞噬并缓慢释放药物，对乳腺癌细胞具有很好的生长抑制作用，为乳腺癌的治疗提供有益参考;.首次采用一种非硅烷的后功能化方法，合成了孔道表面高密度羧基修饰的氧化硅纳米球。该载体能够高效共价嫁接顺铂药物，装载率比报道的其他载体高，并且药物系统具有pH敏感的控释作用。药物系统在癌症环境pH时释放加快，合成的药物系统比自由药物对乳腺癌细胞MCF-7和宫颈癌细胞HeLa的抗癌效果均更明显。通过巧妙的后功能化方法，成功地在介孔氧化硅的表面依次嫁接PEG功能团和氨基半乳糖配体，对阿霉素的最大装载量高达906mg/g。合成的药物系统具有pH敏感的控释作用，药物传输系统比未修饰系统更高效靶向肝癌细胞并被吞噬，对肝癌细胞的生长抑制更加明显。