益生菌L.casei补充对强化期治疗的TB患者消化系统不良反应影响及机制研究

Tuberculosis (TB) is a chronic infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis (MTB). The standardized treatment strategy of a combination of several anti-TB drugs in a long-term (6 months or more) has played a positive role in the control of TB epidemic. However, the adverse effects of the digestive system including gastrointestinal disorders and liver damage often appear, usually during the intensive treatment period of 2 months. The adverse effects are closely related to the intestinal flora disturbance and significant reduction of probiotics caused by extensive use of antibiotics. Therefore, this study intends to use randomized controlled intervention trial to observe the effect of supplementation of L casei on gastrointestinal symptoms and liver injury in TB patients. 580 pulmonary TB patients in intensive treatment phase will be selected and randomly divided into four groups, namely the placebo, 10 billion strains of L casei/d , 20 billion strains of L casei/d and 30 billion strains of L casei/d groups. The total intervention time will last two months. Endotoxins, immune function and inflammatory levels of the participants will be detected. DGGE fingerprinting and high-throughput sequencing will be used to analyze the change of intestinal flora before and after the supplementation and the underlying mechanism. The results of this study will provide new method and scientific basis to reduce or alleviate anti-TB drug induced digestive adverse effect by reasonable probiotics supplementation.

结核病(TB)是由结核分支杆菌（MTB）感染引起的慢性传染性疾病，多种抗结核药物联合使用并长期（6个月或以上）规范化治疗对结核病疫情控制起到了积极作用，但常出现胃肠道功能紊乱及肝损伤等消化系统不良反应，多见于治疗开始后2个月强化期内；可能与抗生素大量使用所致的肠道菌群失调密切相关。因此，本课题拟采用随机双盲对照干预试验，选择580名强化治疗期的肺结核患者，随机分为四组，即安慰剂对照组，100亿株/d、200亿株/d和300亿株/d活性干酪乳杆菌（L casei）补充组，干预时间为2个月。观察益生菌L casei补充对肺结核患者胃肠道不良反应和肝功能损伤的影响，分析内毒素、免疫功能及其相关炎性因子水平的变化；采用DGGE指纹图谱、高通量测序等技术分析补充前后肠道菌群的变化及其机制。该研究预期成果可为合理补充益生菌降低或缓解结核病患者药物性消化系统不良反应提供新的改善措施及科学依据。

抗结核药物治疗可有效控制结核病情，但强化期治疗的患者可出现胃肠道不良反应及肠道菌群紊乱。因此，开展益生菌Lactobacillus casei合理补充，为改善抗结核药物不良反应提供科学依据。 .本课题采用随机对照干预试验，选择580名肺结核患者，随机分为4组，即对照组，100亿株/d、2 00亿株/d 和300亿株/d L. casei补充组，干预时间为2个月的强化治疗期。在干预期间内，研究对象均给予规范抗结核药物治疗；追踪调查患者在强化治疗期间出现的胃肠道不良反应情况，收集研究对象基本情况、治疗期间营养状况、临床表现及实验室检测结果等信息；采集血液样本，检测肠通透性蛋白和内毒素，分析肠道粘膜屏障功能；收集研究对象粪便样本并进行16S rDNA高通量测序，对比分析干预后各组间肠道菌群的变化情况。.结果发现，益生菌补充2月后，胃肠不良反应率在低剂量组为28.2%、中剂量组35.5%和高剂量组为26.0%，均明显低于对照组50.0%（p均 < 0.00 1）；胃肠道不良反应平均持续时间，在低剂量组为5.6天、中剂量组为3.3天和高剂量组仅为2.1天， 较对照组（6.2天）显著降低（p < 0.001）。由此显示益生菌补充可明显改善结核病患者抗结核药物强化期治疗期间胃肠不良反应。研究还发现胃肠不良反应可受到营养状况影响，与体质指数（BMI）为18.5~24.0kg/m2患者相比，BMI<18.5kg/m2（低体重营养不良）的患者出现胃肠不良反应的风险增加55.9%。 肠道菌群分析结果显示，益生菌补充可改善抗结核药物引起的肠道菌群失调。干预后，对照组、低剂量组和中剂量组，厚壁菌门分别占总菌群的 55.91%、66.85%和63.41%，放线菌门分别占总菌群的5.90%、7.98%和 10.13%；而拟杆菌门分别占总菌群的23.33%、12.96%和13.71%，变形菌门分别占总菌群的13.68%、11.39%和12.66%；此变化显示益生菌补充能较好地维持肠道菌群稳态。同时，补充益生菌可提高患者肠屏障功能，降低血液中肠通透性蛋白和内毒素含量，有效促进了胃肠不良反应的改善。.本研究提示结核病患者每天补充100~300亿株益生菌可有效地改善药物性胃肠不良反应，对支持患者坚持服药，降低耐药发生发展，促进结核病治疗及康复具有积极作用。.