GLS介导的线粒体代谢途径调节Kras基因突变结、直肠癌增殖机制研究

线粒体代谢异常与发生的关系近年来受到广泛关注，Kras基因突变诱导的肿瘤增殖与线粒体谷氨酰胺代谢途径之间的关系尚不清楚。我们在前期研究中发现，硒化合物在抑制携带Kras突变基因的结、直肠癌生长的同时也参与线粒体谷氨酰胺代谢途径调节。本课题在此基础之上，系统研究线粒体谷氨酰胺酶（GLS）在Kras突变诱导的肿瘤增殖过程中的作用，从蛋白质表达和翻译后修饰水平研究Kras突变调节GLS生物学活性的分子机制，并进一步探讨通过小分子化合物干扰GLS活性抑制Kras突变结、直肠癌的可行性。从理论上明确癌基因Kras与线粒体谷氨酰胺代谢之间的分子联系，并可能为结、直肠癌治疗提供新的分子靶点。

线粒体代谢异常与肿瘤发生的关系近年来受到广泛关注，癌基因/抑癌基因突变诱导的肿瘤细胞异常增殖与线粒体谷氨酰胺代谢途径之间的关系尚不清楚。我们通过人结直肠癌和癌旁正常组织芯片（257例）分析发现，谷氨酰胺代谢途径关键酶GLS1在肿瘤组织中表达显著升高并与肿瘤TNM分期相关（P<0.01），降低GLS表达及活性能显著抑制结直肠癌细胞增殖。我们在结直肠癌中首次发现抑癌蛋白PTEN通过与Cdh1相互作用调节GLS泛素化及蛋白表达水平，明确PTEN缺失与结直肠癌谷氨酰胺代谢及细胞增殖异常的分子联系。进一步我们筛选到小分子化合物S0109在体内和体外水平通过GLS通路抑制结直肠癌肿瘤生长，提示GLS作为结直肠癌治疗分子靶点具有可行性。