WAVE1在自噬中的新功能及其调控机制

细胞自噬机制的探讨是生命科学的研究热点。最近项目组在著名期刊《Leukemia》上报道WAVE1是白血病细胞上的一种新型抗凋亡蛋白。鉴于自噬与凋亡紧密相关，根据最新发现抑制WAVE1表达减少了饥饿诱导的自噬，以及线粒体损伤增加WAVE1在线粒体表达的事实，申请者提出WAVE1参与自噬形成的假说。针对上述假说，本项目拟采用各种先进研究手段，在三种不同的自噬模型中（饥饿经典基础模型、化疗药物临床模型，选择性线粒体自噬模型），阐明WAVE1调控非选择性自噬以及选择性自噬的分子细胞机制和结构基础。其中WAVE1对Beclin 1自噬核心复合物以及Parkin-Pink1线粒体自噬通路的影响是研究重点。开展本项目可望揭示WAVE1在细胞自噬中的作用新机制，为WAVE1的功能研究开辟新的领域，为探求凋亡与自噬的关系提供新的实验线索，为临床相关疾病的防治提供新的思路。

自噬是细胞一种重要的死亡方式，在肿瘤化疗耐药中起着重要的作用。为了阐明WAVE1参与白血病细胞自噬的分子机制和结构基础，通过一系列的研究方法，首先探讨了WAVE1参与了儿童白血病发病，与儿童白血病病程呈正相关，并初步证实了WAVE1参与了白血病多药耐药(MRD)的形成;进一步研究发现WAVE1促进白血病自噬的发生，并影响白血病的化疗耐药；在WAVE1与白血病自噬的研究基础上，研究了外源性HMGB1 ADP糖基化通过自噬调控了TNFSF10/TRAIL化疗耐药的分子机制，并进一步阐明了外源性HMGB1诱导的自噬反应对白血病细胞分化影响的机制研究。最后，重点研究了PKM2介导的Warburg效应（即有氧糖酵解）是调控脓毒症中外源性HMGB1释放的重要机制，对临床中脓毒症的治疗提供了新的理论依据，较为圆满的完成了课题计划。