RAGE调控白血病细胞能量代谢的分子机制

Exploring the molecular mechanism of energy metabolism is one of the hot topic in cancer research. RAGE is a multiligand receptor that binds structurally diverse molecules, including not only HMGB1, but also S100 family members and amyloid-beta. HMGB1-RAGE pathway plays an important role in cancer development. Tumor cells activate autophagy in response to cellular stress and/or increased metabolic demands related to rapid cell proliferation. We have demonstrated that HMGB1 is an important autophagy regulator in leukemia cells. We hypothesize that RAGE promotes mitophagy and regulates mitochondrial quality to maintain metabolic demands related to rapid cell proliferation. To explore the structure, function and subcellular localization of RAGE in leukemia at the molecular, cellular and whole animal level, we will use several methods and tools including constructing mutants, co-immunoprecipitation, western blot, electron microscopy, confocal microscopy, and real-time biological energy metabolism determination. We hope to reveal a new function of RAGE in tumors, and provide new ideas and experimental clues for targeted therapy of leukemia, which is important for translational medicine.

探索能量代谢异常的分子机制是当前肿瘤研究热点之一。晚期糖基化终产物受体（RAGE）是高迁移率族蛋白1（HMGB1）的受体，与肿瘤发生密切相关。自噬是一种保守的代谢信号通路，对能量代谢调节至关重要。项目组在《Leukemia》、《Autophagy》等期刊上首次报道HMGB1调节白血病细胞自噬的形成。申请者在此基础之上进一步提出"RAGE促进线粒体自噬、调控线粒体质量，以维持白血病细胞能量代谢和生长需求"的科学假说，并拟采用突变体构建、免疫共沉淀、电镜、共聚焦显微镜、实时生物能量代谢测定等研究手段，在分子、细胞和整体动物水平，探讨白血病细胞生长和应激时RAGE的亚细胞定位改变机制及其功能意义，其中RAGE如何调控能量产生以及线粒体自噬是研究重点。开展本项目可望揭示RAGE在肿瘤中的作用新机制，为能量代谢的研究开辟新的领域，为白血病的靶向治疗提供新的思路与实验线索，具有重要的转化医学意义。

能量代谢异常在肿瘤、炎症等疾病中扮演者重要角色。为了阐明能量代谢在细胞各种病理生理调控中的机制，项目组通过一系列研究方法，首先探讨了HMGB1参与细胞能量代谢的机制，发现了Warburg 效应介导HMGB1释放是脓毒症形成的重要机制；进一步阐明了HMGB1释放在急性早幼粒细胞性白血病维甲酸综合征发生中的作用，发现HMGB1可以通过MEK/ERK信号通路途径激活过度炎症促进维甲酸综合征；HMGB1 作为一种典型的 DAMP，既可单独也可与其他分子（如 DNA）结合来诱导炎症和免疫应答，发现HMGB1-DNA复合物通过RAGE受体作用诱导自噬限制AIM2 炎症小体活化；最后，发现了铁死亡诱导剂 Erastin 促进了急性髓系白血病对化疗药物的敏感性。以上研究对脓毒症、维甲酸综合征及化疗耐药的临床治疗，提供了新的理论思路，较为圆满的完成了结题。