神经肽三叶因子3在药物成瘾的记忆和心理渴求中的作用及其机制

Drug addiction is a serious public health and social problem. The key point in treatment of drug addiction is how to control relapse after withdrawal. The persistence of pathological reward memory induced by abused drugs was considered to contribute to high rate of relapse in addicts after withdrawal. Neuropeptides have been found implicated in drug addiction as endogenous active molecular, so the studies in treatment of addiction and prevention of relapse on neuropeptides will be an important direction. Expression of trefoil factor 3 (TFF3) has been found in meso-limbic dopamine system, such amygdala, neucleus accumbens and prefrontal cortex, which indicates that TFF3 may exert function in the processes of addiction. Micro-infusion, molecular pharmacologic and histo-chemical methods will be integrated with conditioned place preference and self-administration rats model to investigate the role of TFF3 in consolidation and reconsolidation of pathological reward memory induced by abused drugs and in the reinstatement of extinguished drug-seeking behaviors induced by drugs, drug-paired cues and stress; Also the underlying mechanisms will be investigated. Development of the current projection will not only enrich the knowledge on addiction mechanisms, but also facilitate the extension of vision in treatment of addiction and prevention of relapse.

药物成瘾是非常严峻的公共卫生和社会问题。治疗药物成瘾的关键在于预防戒断后的复吸，成瘾药物诱导的病理性奖赏记忆的持续存在是导致成瘾者戒断后高复吸率的根本原因。神经肽，作为内源性活性分子，与药物成瘾密切相关，成为药物成瘾及预防复吸研究的重要方向之一。神经肽三叶因子3（trefoil factor 3, TFF3）在与成瘾相关的中脑边缘多巴胺奖赏系统（如：杏仁核、海马、前额叶皮质等脑区）表达。我们前期研究发现，TFF3能够缓解吗啡依赖小鼠的急性催促戒断症状，提示TFF3可能在药物成瘾中发挥作用。本项目运用行为学、分子药理学、组织化学方法，采用条件性位置偏爱和自身给药大鼠模型，研究TFF3对成瘾药物诱导的病理性奖赏记忆巩固、再巩固以及心理渴求的影响，并探讨PI3K-Akt通路及其下游分子在TFF3调控成瘾行为中的作用。本项目将在丰富对药物成瘾机制认识的同时，也为治疗药物成瘾以及预防复吸拓宽思路。

药物成瘾是非常严重的公共卫生和社会问题，阐明药物成瘾的发生机制，是药物成瘾预防和治疗重要基础。大量研究发现：神经肽与药物成瘾形成、戒断和复吸密切相关，成为药物成瘾研究的重要方向。本课题综合运用行为学、组织化学、分子生物学等技术，采用条件性位置偏爱、自发活动测试、纳洛酮诱导的催促戒断等大鼠/小鼠模型，重点研究了神经肽三叶因子3（trefoil factor 3）在成瘾性药物诱导的病理性奖赏记、药物成瘾戒断过程中的作用及其可能机制，同时探讨了药物成瘾记忆再巩固过程的表观调控机制，获得了系列研究发现，主要包括：1）神经肽TFF3能显著缓解纳洛酮诱导的吗啡依赖小鼠的阶段症状。系统给予TFF3能显著缓解纳洛酮诱导的吗啡依赖小鼠的急性催促戒断症状，表现为TFF3能显著减弱纳洛酮诱导的吗啡依赖小鼠的体重减轻，跳跃反应和湿狗抖症状，不显著影响纳洛酮给药后吗啡依赖小鼠的自发活动，显著降低由纳洛酮诱导的吗啡依赖小鼠血清中皮质酮和促肾上腺皮质素（ACTH）的增加；糖皮质激素受体激动剂（RU486）能拮抗由于系统给予神经肽TFF3（1.0mg/kg）而缓解的纳洛酮催促戒断吗啡依赖小鼠的急性戒断症状；TFF3发挥的缓解纳洛酮诱导的急性催促戒断症状的可能作用脑区为中央前额叶皮质（mPFC）。神经肽TFF3能显著缓解吗啡依赖戒断引起的躯体依赖症状，TFF3的作用可能与其对中央前额叶皮质应激反应系统的抑制作用有关。2）伏膈核shell脑区mTOR通路介导了TFF3对可卡因奖赏效应的调节。利用自发活动和条件性位置偏爱大鼠模型，发现系统给予TFF3能增强可卡因诱导的大鼠自发活动的增强和条件性位置偏爱的形成，并呈剂量依赖效应。进一步研究发现TFF3能显著增加伏膈核脑区多巴胺含量和伏膈核shell脑区mTOR信号通路活性，部分抑制伏膈核shell脑区mTOR信号通路能拮抗TFF3对可卡因奖赏效应的促进作用。3）利用自我给药大鼠模型，研究了DNA甲基转移酶 （DNMT）在药物成瘾记忆再巩固中的作用，发现，基底外侧杏仁核脑区DNMT参与了可卡因奖赏记忆的再巩固过程。系列研究的开展证明了神经肽TFF3参与了成瘾性药物奖赏效应以及药物成瘾戒断症状的调节，DNMT参与了药物成瘾记忆的再巩固过程，为进一步阐明药物成瘾的机制和开发基于TFF3和DNMT的新型防治策略奠定提供了科学依据。