基于卤键作用PDHc-E1抑制剂的设计合成、杀菌活性及构效关系研究

High-efficiency design of new target inhibitors is not only the frontier topics of pesticide discovery, but also the effective way to resolve pesticide resistances. Preliminary study of this project found a series of 1,4-disubstituted-5-iodo-1,2,3-triazole derivatives targeting microbial pyruvate dehydrogenase complex E1 component (PDHc-E1) with novel structure and significantly fungicidal activities, further study by using density functional theory calculation and the crystal structure deduced the iodine atom in the 5-position of 1,2,3-triazole ring significantly affect their biological activities by halogen-bonding interaction. However, the halogen-bonding mechanism between the compounds and target and structure-activity relationships still need to be verified and resolved. Therefore, in this project, the interaction model of compounds and PDHc-E1 is elucidated theoretically by molecular docking and molecular dynamics simulation to verify the halogen-bonding interaction model, further reasonable structure modification based on halogen-bonding interaction and biological activity evaluation are performed to establish 3D-QSAR model, pharmacophore model, and inhibitor/target interaction model, which can be used for the further structure optimization. The study of this project will provide important theoretical guidance for the research on the novel structural fungicides targeting PDHc-E1.

基于新的作用靶标高效率设计抑制剂是农药创制的前沿课题，也是解决农药抗药性的有效方式。本项目前期研究发现了一类以微生物丙酮酸脱氢酶系E1组分（PDHc-E1）为靶标的结构新颖、杀菌活性优异的1,4-二取代-5-卤代-1,2,3-三唑衍生物，通过密度泛函理论计算结合化合物的晶体结构推断出三唑环5位碘原子以卤键作用显著影响其生物活性。然而，该类化合物与靶标分子层面的卤键作用机理和构效关系问题亟待验证和解决。为此，本项目将通过分子对接和分子动力学模拟的方法从理论层面阐明化合物与PDHc-E1的相互作用模型，以此验证卤键作用模型，并基于卤键作用进行合理的结构改造和生物活性测试，建立具有指导作用的3D-QSAR模型、药效团模型和抑制剂/靶标相互作用模型，在新模型基础上进行更深入的结构优化。本项目研究将为基于PDHc-E1为靶标的具有新型结构的杀菌剂研究提供重要的理论指导。

基于新作用靶标高效率设计抑制剂小分子是农药创制的前沿课题，也是解决农药抗药性的有效方式。本项目在前期发现的一类以微生物丙酮酸脱氢酶系E1组分（PDHc-E1）为靶标的5-碘-1,2,3-三唑化合物的基础上进行深入研究。主要完成四方面的工作：首先，晶体结构结合计算化学和分子对接表明了1,2,3-三唑环5位碘原子能与靶标酶活性中心形成卤健相互作用，增强了抑制剂-靶标酶间的结合作用力；随后利用同源模件、分子对接和分子动力学方法阐明了化合物与灰霉菌PDHc-E1的潜在作用机理，进一步表明碘原子的卤健作用起到重要作用，同时π-π堆积作用和疏水作用也是结构优化的关键；再次，在机理研究基础上设计合成了6个系列新化合物，发现5-碘-1,2,3-三唑化合物的氨基嘧啶环被取代后的酶抑制活性和抑菌活性均显著降低，仅部分化合物显示出对特定病原菌的抑制作用，表明氨基嘧啶环的关键作用，而5-碘-1,2,3-三唑化合物醚键氧原子利用生物电子等排原理被S和NH替代后，仍对PDHc-E1表现出抑制作用和病原真菌抑制活性，且部分化合物对蓝藻PDHc-E1、集胞藻PCC6803和微囊藻FACHB905也均显示出较好抑制活性，药效优于对照药剂硫酸铜；最后，构建了较好的3D-QSAR CoMSIA模型，阐明了立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和氢键受体场对活性的影响，指明了结构优化方向。. 本项目资助下共发表SCI论文6篇，获授权发明专利2项，培养研究生2人。项目负责人也于2020年晋升副教授，成为硕士生导师。