基于天然产物Drimenal的新型杀菌剂分子设计、合成及构效关系研究

Drimenal is a natural sesquiterpene isolated from the liverwort Bazzania trilobata (L.) S.F. Gray. Preliminary bioassay demonstrated that it possessed a strong activity against Phytophthora infestans (IC50＜0.03 μg/mL). In this proposal, drimenal and its analogues will be synthesized from readily available sclareol and oleanolic acid respectively. This will allow further exploration in structure modification and bioactivity exploration. Drimenal analogues will be synthesized to improve selectivity and bioactivity. Structures and fungicidal activities of the synthesized compounds will be elucidated and 3D-QSAR will be elaborated, based on which structure optimization will be carried out to improve the bioactivity aiming at developing novel fungicides. This exploration is reasonable and feasible and will lay a good foundation for the development of novel pesticides in China.

Drimenal是一从地钱中分离得到的天然倍半萜，前期研究表明其对马铃薯晚疫病菌有显著的抑菌活性(IC50＜0.03μg/mL)。本研究拟以来源丰富廉价的天然产物香紫苏醇和齐墩果酸为原料完成Drimenal及其类似物的合成，并对其进行抑菌活性和三维定量构效关系研究(3D-QSAR)。 本申请将系统阐明这类化合物的抑菌构效关系，并以3D-QSAR为指导，优化设计合成Drimenal倍半萜类似物，评价其抑菌活性，以期获得高活性的新化合物，发掘这类化合物的应用潜力，为创制新型杀菌剂打下基础。此研究符合新农药创制的要求，对促进我国新农药开发有重要的科学意义。

天然产物模型是新农药创制的重要途径。本研究基于含有Drimane骨架的倍半萜和倍半萜生物碱，开展了Drimane类倍半萜、混源倍半萜以及倍半萜生物碱及类似物结构库的构建，抑菌构效关系及合成方法学研究，取得了以下创新性成果：（1）完成了天然产物Drimenal和Drimenol的立体选择性合成并构建了结构多样的化合物库（152个化合物），发现一个全新骨架的杀菌活性先导，实现了其高效合成并优化（24个噁嗪酮）获得了对番茄灰霉病菌有显著抑制活性的手性化合物D8 （EC50 = 1.18mg/L），以及明显抑制枯草芽孢杆菌和番茄青枯病菌的D10（MIC = 8mg/L）。（2）提出了生物活性导向的“混合合成”策略并将其用于高抑菌活性HomoDrimane的发现，快速制备了四类共计82个类似物，发现了D9对油菜菌核病菌和番茄灰霉病菌的EC50分别低至3.33 mg/L and 2.45mg/L。此策略可为药物导向的新型天然产物结构优化提供了新思路。（3）基于混源萜(+)-yahazunol及倍半萜生物碱Drimentine，提炼出基本模型并实现了结构多样的Drimane混源倍半萜分子库构建（7种骨架，共计82个混源倍半萜烯类似物）。发现了可以较好抑制水稻纹枯病菌的2z (EC50 = 4.47 mg/L)、抑制番茄灰霉病菌的3a （EC50 = 3.22mg/L） 和嘧啶3c （EC50 = 5.90mg/L）。基于Drimentine中的重要β-芳基胺片段，率先设计并合成了啶酰菌胺的手性酰胺类似物的合成（60个），获得了高活性手性酰胺4ag，对水稻纹枯病菌和番茄灰霉病菌的EC50分别低至0.58 mg/L和0.42 mg/L，通过分子对接探索了异构体之间及与阳性对照的差异性。（4）基于混源萜(+)-yahazunol及倍半萜生物碱Drimentine进行了合成方法学和抑菌活性的探索。率先利用Barton脱羧偶联作为关键步骤制备(+)-yahazunol以及相关天然产物等，并证实其中的Chromazonarol可以作为一个杀菌剂先导。基于Drimentine中重要的β-芳基胺生物碱片段以及相关的药物和天然产物，率先完成了β-硝基丙烯酸酯的高选择性不对称还原，为制备含有β-氨基酸的重要药物提供新思路。本项目按计划执行，超额完成了原计划中的研究内容，完成了量化的考核指标。