多区域临床试验设计及统计方法研究

With increasing globalization in the development of medicines, multiregional clinical trial has receivied much attention. It may not only extrapolate overall results to the involved regional populations, but also remedy the problem of drug lag or time lag in validation of drug and reduce cost. However, among various regions of the world,difference of race,genes,food culture,drug usages and clinical pratice, brought challeges in the design and analysis of multiregional clinical trial. This study will focus on the optimized design of a multiregional trial and appropriate statistical methods for the data from such design by theoretical analysis and simulation studies. Sample size estimation, as well as the control of type I error, will be considered in the design. A software for the data analysis will be developed. The methods and software will be validated and improved by means of real data analysis. This study will promote the depveploment of the multiregional clinical trials in China and provide a reference for drug evaluation.

药物发展趋向全球化，国际多区域临床试验越来越多被应用到新药临床试验中。多区域临床试验不仅将整个临床试验资料外推到参与试验的区域，而且可以解决桥接试验中时间延迟的缺点，避免新药的延迟上市与临床试验成本的过度花费。由于不同区域在种族、基因、饮食文化、用药习惯和临床疗程等方面有很大的不同，多区域临床试验的设计和统计分析给统计学带来了机遇和挑战。本研究通过理论推导、计算机模拟、软件开发、实际资料验证等多个环节，系统地对多区域临床试验的设计和相应的统计分析方法进行理论和应用研究。优化设计，合理控制第一类错误，寻找新的统计分析策略和分析方法，并开发相应的计算机程序方便应用。侧重于优化设计参数的确定、样本量的估计和统计分析方法的评价，为多区域临床试验在我国的推广以及药物审评提供参考依据。

国际多区域临床试验越来越多被应用到新药临床试验中。多区域临床试验不仅将整个临床试验资料外推到参与试验的区域，而且可以解决桥接试验中时间延迟的缺点，避免新药的延迟上市与临床试验成本的过度花费。本研究通过理论推导、计算机模拟等探讨了国际多中心临床试验中日本提出的两种一致性评价方法、基于混合先验MRCT疗效一致性的评价，比较了Q检验、Gail-Simon检验以及交互作用检验三种异质性检验方法的第一类错误率和检验效能。同时我们提出三种方法对非劣效性试验的一致性进行评价。推荐区域数较多时采用日本方法一，区域数较少时采用方法二。基于混合先验评价一致性时推荐AP2作为评价特定中心与MRCT疗效一致性的准则。定性评价时采用Gail-Simon检验，定量评价时采用Q检验或交互作用检验。非劣效性试验的一致性评价时三种方法均可提供有用的参考，三种方法有各自的优缺点，可依据具体情况选择合适的方法。我们也开发了在线样本量估计系统。本研究为多区域临床试验在我国的推广以及药物审评提供参考依据。