国际多区域等效性临床试验中区域一致性的统计学方法研究

In order to deal with the ‘drug lag’ problem and save resources, how to use international multi-regional clinical trial data as the main evidence supporting local registration is a hot spot that industry experts and regulatory authorities are strongly concerned about. Due to the differences of intrinsic and/or extrinsic factors between regions, the overall result cannot be extrapolated directly to the region, and due to the small sample size in the region with limited test power, statistical test may not have significance in one region. The standard of consistency between the region and the whole efficacy should be redefined. At present, only the regional consistency in superiority trials has been studied in the world. And it is difficult to refer to the definition of consistency in superiority trials for equivalence trials. This study intends to use the principle of relaxing the regional therapeutic effect evaluation criteria recommended by the Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan to increase the probability of regional consistency. And we will define the calculation method for the probability of regional consistency of international multi-regional equivalence clinical trials, and study how to adjust the α level and/or equivalence margin to achieve a predetermined regional consistency probability. Then we will study how to optimally configure the proportion of regional samples and the number of target regions, thereby providing statistical support for regional design and drug review in international multicenter equivalence clinical trials. We hope this study can scientifically and effectively promote the registration of drugs in region.

为缩短不同区域间药品上市时间的间隔，节省资源，如何利用国际多中心临床试验数据作为主要证据进行本国/本区域的注册研究是行业专家和监管部门强烈关注的热点。由于区域间内因和外因的差别，不能直接将整体结果外推到区域，且由于区域内样本量小，检验效能不够，对单个区域内数据检验不能够得到有统计学意义的结果，需要定义新的区域疗效检验标准，说明区域和整体间的一致性。目前国际上仅对优效性试验的区域一致性进行了研究，等效性试验难以参照优效性试验区域一致性定义。本研究拟借鉴日本厚生劳动省推荐的放宽区域疗效评价标准以提高区域一致性概率的原则，定义国际多中心等效性临床试验区域一致性成立概率的计算方法，研究如何调整区域检验水准、区域等效性界值以达到预定的区域一致性概率，研究如何最优配置区域样本比例、目标区域个数，从而为国际多中心等效性临床试验中区域的设计和药物评审提供统计学依据，更加科学有效地推进药物在区域内的上市。

确证性多区域临床试验 (MRCT) 的主要目的是证明试验药物在所有参与区域的总体疗效，并评估将总体结果外推到每个区域的可能性。由于区域间内因和外因的差别，不能直接将整体结果外推到区域，且由于区域内样本量小，检验效能不够，对单个区域内数据检验不能够得到有统计学意义的结果，需要定义新的区域疗效检验标准，说明区域和整体间的一致性。随着生物类似药开发需求的出现，一些指南建议使用等效设计来证明生物类似药和参考药物之间的疗效可比性。 先前关于评估 MRCT 区域一致性的讨论主要集中在优效性或非劣效性设计，而对等效性设计的扩展有限。在这项工作中，我们为具有等效设计的 MRCT 提出了一个灵活的区域一致性标准。基于这一标准，我们讨论了如何调整区域检验水准、区域等效性界值以达到预定的区域一致性概率，研究了如何最优配置区域样本比例、目标区域个数，并进行了实例研究。经计算和比较得出，对区域检验水准和等效性界值的调整等价的，两者均会随着区域数量的增加、区域样本比例的减少、区域一致性概率的增加和整体检验效能的减小而膨胀。在基于条件检验效能进行调整时，但由于实际的区域检验效能变小，调整后的区域检验标准会更为保守。故建议使用基于条件区域检验效能的调整方法对区域检验标准进行调整，且为避免调整后的区域检验标准过于膨胀，区域样本比例不宜过小（不宜小于0.4）、不宜同时对多于3个区域进行检验或设置较低的整体检验效能。在计算样本量时，区域样本比例越小、区域检验水准越小、且区域一致性概率越大所需要的样本量越大，当全部区域的样本比例评分分配时，所需要的样本量最少。本研究为国际多中心等效性临床试验中区域的设计和药物评审提供统计学依据，以期更加科学有效地推进药物在区域内的上市。