临床试验中的创新设计及统计方法

Personalized medicine is an approach that will allow physicians to tailor a treatment regimen based on an individual patient's characteristics (which could be biomarkers or other covariates). In biomedical research, scientists have been focus on identifying genes (biomarkers) that seem to be linked with certain diseases in past several decades. However, identifying genes that seem to be linked with a disease is only the beginning of developing personalized medicine. To translate these great scientific findings into real-world products for those who need them (personalized medicine), clinical trials play an essential and important role. New designs are especially needed for clinical trials so that genetics and other biomarkers can be incorporated to assist in patient and treatment selection. This project provides a systematic and comprehensive study of design and statistical inference related with personalized medicine. Personalized medicine raises some new challenges for the design of clinical trials as: (1) more covariates (biomarkers) have to be considered, and (2) particular attention needs to be paid to the interaction between treatment and covariate. To deal with these new challenges, we propose three new families of designs for personal medicine. New techniques are introduced to study the theoretical properties of the proposed designs. Advantages of the proposed designs are demonstrated through both theoretical and numerical studies. We will develop some general statistical methods to deal with the complex data structure arise in clinical trials of personalized medicine. Specifically, important large sample properties will be established. Sequentially monitoring and interim analysis of clinical trials are examined.

个性化医疗是一种使医生根据患者个体特征（生物标记或其他协变量）调整处理方案的方法。过去几十年科学家们专注于识别那些看似与某类疾病相关的基因（生物标记），而这只是个性化医疗发展的开端。为了将科学发现转化为实际产品，临床试验起到了重要的作用。临床试验需要新的设计方案，以使得遗传学和其他生物标记能够用于协助患者和处理方案选择。为了解决个性化医疗对临床实验设计提出的新挑战，我们为其提出了三类新的设计方案，并引入新技术研究这些设计方案的理论性质。我们通过理论和数值研究展示这些设计方案的优势，并将发展一些一般化的统计方法处理个性化医疗临床试验中产生的复杂数据结构。我们将建立重要的大样本性质，对临床试验中的序贯监测和中期分析进行考察。我们还对一些实际问题进行研究，并将这些设计方案应用到临床试验中。为了公开发布，我们将在R 计算环境中开发并应用软件。

由于在检验效率和伦理道德方面的优势，临床反应自适应设计受到越来越广泛的关注。在个性化医疗的发展中，协变量信息在临床试验设计和分析方面都起到十分重要的作用。在兼顾检验效率和伦理道德的情况下，如何将协变量信息引入到临床反应自适应设计中成为一个重要的问题。我们提出了三类新的能够匹配个性化医疗特殊特征的设计。首先，对于涉及重要协变量的临床试验，我们发展了一类新的协变量自适应设计以平衡重要的协变量。提出的新设计考虑了所有三类不平衡。我们最先探索协变量自适应设计的理论性质，得到的理论和模拟结果均支持协变量自适应设计的有效性。针对实际临床试验过程中可能出现的协变量缺失情况，我们提出了一种新的方法来处理该问题并研究了相关的理论性质，新方法能够有效地控制三类不平衡。此外，对于个性化医疗，提出了一种能够有效探测试验组和生物标记间交互作用的设计，解决了典型的最优设计并不适用于协变量矩阵的复杂结构的问题，并得到了模拟研究的支持。同时，我们基于最优化和伦理的测度提出了一类新的统一的协变量调节临床反应自适应设计。这类新的随机化方法不仅引入了新的协变量调整临床反应自适应设计随机化方法，还将文献中的几个重要的设计统一起来。我们建立了序贯监测临床试验的理论基础，为今后在实际临床试验中使用协变量自适应随机化过程提供了重要的指导。我们还针对多组别处理，临床反应滞后性问题，贝叶斯思想的引入等方面的自适应设计进行了讨论，并得到了一些列新的设计及其相应的理论性质等。