血压相关基因功能性变异及关键分泌蛋白与高血压发病的关系

Hypertension is a major public health problem worldwide, of which the prevalence is increasing. A genome-wide association study in the Chinese Han population has identified 18 blood pressure-associated loci. However, the relationships of functional variants and key secretory protein levels with hypertension incidence are still unclear. Hence, there is a great need to carry out further studies to explore these relationships and discover new risk factors for hypertension. Based on the established prospective cohort of hypertension, we design a good cost-benefit multi-stage study. Firstly, in extreme hypertensive cases and controls, high-throughput sequencing technique will be used to detect blood pressure-associated functional variants in the 18 genomic regions, following by verification in a large case-control sample. Secondly, the relationship between the newly detected functional variations and incident hypertension, as well as the relationship between serum levels of key secretory proteins and incident hypertension will be evaluated in a hypertension cohort. This project will provide important epidemic data for the research of the pathogenesis of hypertension, and new idea on developing novel drugs and prevention strategies for hypertension.

高血压是一个全球性的重要公共卫生问题，其患病率呈增长态势。中国人群血压全基因组关联研究发现了18个相关位点，但相关遗传变异及关键分泌蛋白与高血压发病的关系尚未明确，因此有必要开展深入研究以发现新的高血压危险因素。本项目拟在已建立的高血压队列基础上，开展具有较好的成本-效益关系的多阶段研究。首先，在极端高血压病例和对照样本中，对中国人群报道的重要血压相关基因的功能区域进行高通量测序，筛选与高血压相关的功能性变异位点，并在大样本中验证新的功能性变异与高血压的关联；其次，在队列样本中分析新发现的功能性变异与高血压发病的关系，同时对基因所调控的关键分泌蛋白进行血清学检测，分析其与高血压发病的关系。本研究将为高血压发病机制研究提供重要的流行病学数据，为高血压预防策略的制定及新药开发提供新思路。

背景及意义：高血压是一个不断升级的临床和公共卫生问题。高血压由遗传因素和环境因素共同作用所导致，其病因尚未明确。发现和明确中国人群特异血压相关遗传因素对高血压的预防具有重要意义。.资料与方法：本项目在中国人群前瞻性队列中开展研究，研究样本包含4986名个体。在基线调查时，这些个体中有1698名高血压，3288名血压正常。在这些样本中对血压相关位点中96个SNP和重要基因的启动子区域DNA甲基化进行分析评估。应用logistic回归模型和多水平贝叶斯广义线性模型评估SNP和DNA甲基化与高血压的关联。进一步应用Cox模型评估SNP和DNA甲基化与高血压发病的关联。同时评估相关因素与传统因素交互作用对高血压的影响。在病例对照血浆中应用ELISA试剂盒方法检测抗缪勒氏管激素（AMH）的水平，分析其与高血压的关联。.结果：rs1902859与基线SBP和DBP显著相关。8个SNP与随访时SBP相关，6个SNP与随访时DBP相关，其中rs13143871与SBP和DBP的关联显著性较强。rs9810888与吸烟的交互作用，rs329497与GLU的交互作用，rs4700475与GLU的交互作用等可显著影响高血压。位于PRDM6、IGFBP3、LRRC10B、SYT7、PDE3A、TBX2和C17orf82中的27个甲基化位点与SBP或DBP显著相关。应用多水平贝叶斯广义线性模型分析发现，CASZ1、LRRC10B、MTHFR和PRDM6基因甲基化与高血压显著相关。联合传统危险因素和甲基化的多水平贝叶斯广义线性模型中，年龄、BMI以及CASZ1、LRRC10B、PRDM6甲基化等指标与高血压显著相关。在Cox回归模型分析中，LRRC10B和PDE3A甲基化与高血压发病风险显著关联。高血压患者的平均AMH水平低于血压正常者。将研究对象按血浆AMH水平三分位分组后，最低水平组个体比最高水平组个体具有更高的高血压风险，多因素校正后OR值为1.48（95%CI：1.12-1.95），P值为0.006。.结论：本研究在中国人群中发现了高血压发病风险相关的功能性遗传变异和甲基化位点。本项目更深入地了解了高血压的遗传决定因素，为高血压的防治研究提供了重要的基础数据及依据。