多模态影像学研究CIP2A调控Akt/NF-κB通路介导的胃癌腹膜转移发生发展的分子机制

Gastric cancer peritoneal metastasis is one of the main reasons for the tumor recurrence and postoperative death.Akt/NF-κB signaling pathway regulating the change of Epithelial-mesenchymal transition plays a role in the development of gastric cancer peritoneal metastasis,while the molecular mechanism of how Akt/NF-κB influences the molecular regulation and targeted therapy of gastric cancer peritoneal metastasis remains unclear.Our initial findings implied that CIP2A could regulate the occurrence of the process and lead to a change of Akt/NF-κB related signaling molecules,and the combination of imaging techniques like Dual-energy CT and PET-CT can detect the gastric cancer peritoneal metastasis formation through the expression of sFRP1 gene,and also found the synchrotron radiation phase contrast imaging can detect micron grade tumor angiogenesis.Using multimodal imaging methods have great potential to evaluate the tissue microstructure and genetic molecular information of the gastric tumor.We will combine multimodal imaging methods and the molecular biological techniques, 1) to explore the molecular mechanisms in the activation of the Akt signaling pathways associated peritoneal metastasis ; 2) to improve the evaluation of early peritoneal metastasis detection and tumor molecular bio-information by the multimodal images; 3) to evaluate the outcomes of gene regulated the peritoneal metastasis targeting therapy by multimodal imaging approach.Our results will provide a novel approach to explore the molecular mechanisms,early detection and targeted therapy evaluation of peritoneal metastasis.

胃癌腹膜转移是肿瘤复发及术后死亡主要原因之一。研究表明腹膜转移发生发展与Akt/NF-κB通路介导上皮间质化改变有关，但该通路分子调控及如何调控下游信号尚不明确。我们前期研究显示CIP2A与胃癌腹膜转移相关并可引起Akt/NF-κB相关信号分子表达改变，同时发现影像技术联合运用如双能CT及PET-CT可侦测sFRP1基因表达改变促进胃癌腹膜转移形成，且同步辐射相衬成像能检测微米级肿瘤新生血管，提示多模态影像学对肿瘤组织微结构和基因分子水平评估具很大潜力。本课题组将利用多模态影像学和分子生物技术相结合：1）探索CIP2A介导Akt信号通路引起腹膜转移发生发展分子机制；2）提高多模态影像技术对腹膜转移早期检出率及肿瘤上皮间质化和血管生成准确评估率；3）通过多模态影像技术验证CIP2A对腹膜转移靶向治疗分子干预效应。该研究结果将为探究胃癌腹膜转移分子机制、早期检出和靶向治疗疗效评估提供新思路。

胃癌腹膜转移是肿瘤复发及术后死亡主要原因之一。前期研究显示CIP2A与胃癌腹膜转移相关并可引起Akt/NF-κB相关信号分子表达改变，然而在我们后续实验中发现调控CIP2A表达后胃癌细胞的皮下瘤及腹膜种植肿瘤未见阳性CIP2A的表达，并且我们在多种小鼠及大鼠模型中均证实此现象的发生，经团队讨论后共同决定对胃癌腹膜转移的分子机制进行新的探索及研究。随后我们研究发现FOXC1基因同样是在胃癌细胞中高标的基因，并且可能与转移及预后相关，且升高的FOXC1与肿瘤大小和淋巴结转移的数目明显相关，但FOXC1在胃癌中的具体作用以及其具体的机制仍有待进一步的研究。随着靶向对比剂概念的提出，也使得无创早期诊断肿瘤成为了可能。但我们课题组在前期研究基础上总结发现，缺少对于胃癌发生发展机制的深入了解，严重限制了靶向造影剂的开发。因此本课题将从分子生物学层面探讨胃癌的增殖和转移过程，希望为影像学靶向对比剂的研发做好积极准备。我们前期研究发现影像技术联合运用如双能CT及PET-CT可侦测sFRP1基因表达改变促进胃癌腹膜转移形成，且同步辐射相衬成像能检测微米级肿瘤新生血管，提示多模态影像学对肿瘤组织微结构和基因分子水平评估具很大潜力。本课题组将利用多模态影像学和分子生物技术相结合：1）深入阐述了FOXC1在胃癌细胞中和EGFR信号轴的交互作用，以及FOXC1通过DKK1调控Wnt信号通路活性的机制，该研究为胃癌的治疗提供了潜在的靶点信息，也为我们依据FOXC1轴寻找胃癌也异性的靶向对比剂提供了一定的理论基础；2）提高多模态影像技术对肿瘤微小病灶的检出率及利用基于双能量CT的影像组学模型预测胃癌腹膜转移的能力；3）利用功能纳米探针实现肿瘤术前CT/MR成像及术中SERS导航成像研究。该研究结果将为探究胃癌及肿瘤转移分子机制、早期检出和靶向治疗疗效评估提供新思路。