谷氨酸的耳蜗毒性机制及干预研究

谷氨酸过度释放与多种原因造成的耳蜗损伤密切相关。谷氨酸造成耳蜗组织损伤的机制和参与的信号分子还缺乏深入的研究，对耳蜗损伤的部位也需进一步探讨。在内毛细胞突触存在谷氨酸的多种受体，而在外毛细胞没有发现谷氨酸受体存在，谷氨酸是否能造成耳蜗外毛细胞的损伤及通过何种途径仍然存在争议。目前研究谷氨酸耳蜗毒性的方法包括全耳蜗灌流或耳蜗钻孔一次性给药等方法,其或观察时间短，或药物浓度不稳定，不利于长时程观察。本研究拟采用耳蜗持续微泵给药的方式，探讨谷氨酸对耳蜗损伤的机制：包括谷氨酸对内毛细胞、螺旋神经元的损伤的机制及其参与损伤过程的关键信号分子；谷氨酸是否损伤外毛细胞及其损伤机制；针对谷氨酸耳蜗毒性的关键环节，采用谷氨酸受体抑制剂、氧化抑制剂等对其进行干预，以探索预防和拮抗谷氨酸耳蜗毒性的有效方法，为临床治疗与预防多种与谷氨酸耳蜗毒性机制相关的耳聋提供新的思路。

谷氨酸是维持正常听觉传导的重要神经递质，但谷氨酸的过度释放也可导致耳蜗损伤，造成耳蜗组织损伤的机制和部位还缺乏深入的研究。已有的研究认为：谷氨酸毒性作用是通过结合突触后谷氨酸受体，从而激活一系列的生物化学反应而导致，另外在突触前，谷氨酸受到囊泡谷氨酸转运体（VGLUTs）的调控。因此，谷氨酸受体抑制剂可以拮抗谷氨酸的耳蜗毒性作用，而在谷氨酸释放前，也通过调控VGLUTs的活性，从而抑制谷氨酸耳蜗毒性？.本研究针对以上两方面展开工作并得出以下结论：①谷氨酸是耳蜗兴奋性递质，其过量释放可导致内毛细胞、突触及螺旋神经元损伤。谷氨酸通过AIF诱导了非caspase-3参与的螺旋神经元的损伤，而AIF不仅参与了内毛细胞，同时也参与了外毛细胞的损伤，氧化应激产物3-NT在内外毛细胞上均有表达也同样证实了外毛细胞发生了损伤；②耳蜗中选择性表达VGLUT1及VGLUT3，VGLUT3表达在耳蜗内毛细胞及SGNs，VGLUT1只表达在SGNs细胞的胞浆中；VGLUT2在耳蜗中没有表达。