云南省高海拔地区民族人群SLE发生规律及机制研究

The exact etiology and pathogenesis of SLE are unknown. Ultraviolet radiation is the most important environmental factor in inducing and exacerbating SLE. Our previous studies showed that the expression of miR-125b-5p decreased and the expression of autophagy gene UVRAG increased ，activate cell autophagy after UVB irradiation on peripheral blood mononuclear cells of SLE patients of Han nationality. High altitude has different effects on the clinical and organ involvement of SLE. Is the incidence of SLE the same in Tibetan, Naxi and Han nationalities living at the same altitude? The Tibetans have unique genetic characteristics. They mainly live in areas with high altitude, hypoxia and strong ultraviolet rays, in theory, more likely to induce SLE. However, there is no report on the incidence of SLE in Tibetan or Naxi population. We speculate that the epidemiological characteristics and clinical manifestations of SLE in Tibetan nationality may be different from those of Naxi and Han nationality in the same area due to their special genetic characteristics and living environment. Therefore, this study will apply epidemiology, molecular biology and bioinformatics to study the incidence and clinical characteristics of SLE in Tibetan, Naxi and Han ethnic groups in the same environment in Diqing Shangri-La area of Yunnan Province. To study the mechanism of ultraviolet radiation and autophagy in Tibetan patients with SLE and to provide a theoretical basis for further elucidation of environmental and genetic factors in the pathogenesis and rational prevention and treatment of SLE.

SLE确切病因及发病机制不明，紫外线是诱发和加重SLE最重要的环境因素。前期研究发现UVB照射汉族SLE患者外周血单个核细胞后miR-125b-5p表达下降,自噬基因UVRAG表达升高，增加细胞自噬。高海拔对SLE的临床、器官受累产生不同影响。那生活在相同高海拔地区的藏族、纳西族和汉族SLE发病情况是否相同？藏族在遗传学上有独特特征，主要居住于高海拔、低氧、紫外线强的地区，理论上更易诱发SLE。目前未见藏族人群SLE发病的研究报道。我们推测藏族因特殊的遗传学特点和生活环境，SLE的流行病学特征和临床表现可能与同地区的纳西族和汉族有所差异。为此，本研究将应用流行病学、分子生物学、生物信息学研究云南省迪庆香格里拉地区相同环境下藏族、纳西族和汉族人群SLE发病情况、临床特点；研究紫外线照射、自噬等在藏族SLE患者中的作用机理，为进一步阐明环境和遗传因素在SLE的发病机制和合理防治提供理论基础。

（一）背景.SLE确切病因及发病机制不明，紫外线是诱发和加重SLE最重要的环境因素。藏族在遗传学上有独特特征，主要居住于高海拔、低氧、紫外线强的地区，理论上更易诱发SLE，但目前未见藏族人群SLE发病的研究报道。.（二）方向.本研究将应用流行病学、生物信息学、分子生物学探索云南省香格里拉地区藏族人群SLE发病情况、临床特点以及发病机制，为进一步阐明环境和遗传因素在SLE的发病机制和合理防治提供理论基础。.（三）主要内容.1.收集云南省SLE患者病例，建立云南省SLE病例地理信息数据库，联合空间自相关和空间扫描统计量方法分析云南省SLE患病的空间分布情况；.2.检测云南省香格里拉地区藏族SLE患者单个核细胞中差异性表达的miRNAs和mRNAs；.3.在生物信息学分析的基础上，通过体外细胞实验、动物实验，从分子、细胞和动物水平等层次，研究miRNA在SLE患者先天性免疫调节中的重要功能。.（四）重要结果及关键数据.1.昆明市和迪庆藏族自治州SLE的患病呈现明显的高聚集性，长期居住于高海拔地区是SLE患病的危险因素，居住海拔大于等于3000米患病的风险增加。.2.与藏族正常人相比，藏族SLE患者中有45个差异性表达的miRNAs，其中miR-4512的靶基因最多，与先天性免疫调节信号通路密切相关。.3.miR-4512在SLE患者单核细胞和巨噬细胞中的低表达可能与单核/巨噬细胞的激活和促炎细胞因子的分泌密切相关。.4.miR-4512可能通过靶向下游的CXCL2及多种细胞因子趋化吸引并激活中性粒细胞从而调控中性粒细胞胞外诱捕网的释放过程，进一步参与SLE的发生和发展。.5.miR-99a-3p的下调通过调节SLE B细胞中EIF4EBP1介导的自噬信号通路而诱导自噬。.（五）科学意义.本研究填补了云南省藏族人群SLE相关研究的空白，通过miRNA-mRNA测序及生物信息学功能分析筛选发现miRNA-4512在SLE先天性免疫调节中核心作用，进一步通过机制研究发现miR-4512可能通过靶向下游的TLR4-CXCL2分子通路，调节中性粒细胞的激活，从而调控NETs的形成，参与SLE的发生和发展。研究中发现的miR-4512及miR-99a-3p有望成为SLE的治疗靶标，并且抑制中性粒细胞的激活和调节先天性免疫也可能成为潜在的SLE治疗通路。