mTOR依赖性自噬- - 高脂饮食所致心肌损伤的新机制

Once considered a health problem for developed countries, the obesity prevalence is on the horizon in low- and middle-income countries.Obesity is an independent major risk factor for a number of chronic diseases, including diabetes, cardiovascular diseases and cancer.Obesity-associated cardiac injury is one of the most serious complications while little is known for the underlying mechanisam. Autophagy is a catabolic process for the degradation and recycling of cytosolic, long-lived, or aggregated proteins and excess or defective organelles. Mounting evidence shows that autophagy is associated with various pathophysiological conditions. Recent reports revealed that insufficient autophagy triggers endoplasmic reticulum stress and promotes insulin resistance in the liver. Our previous work indicated increased activation of mammalian target of rapamycin (mTOR) and downregulation of autophagy associated proteins in high fat diet-induced cardiac injury，which indicates that the phosphorylation of mTOR and subsequent down regulation of autophagy is a new mechanism of cardiac injury induced by high fat diet. Both harmacological and genetics techniques were used to evaluate if high fat diet induced mTOR-dependent autophagy deficiency and ultimately induced cardiac steatosis, cardiac hypertrophy and cardiac dysfunction.Both in vivo and in vitro experiments were designed to investigate if rapamycin palyed protective effect in high fat diet induced cardiac injury. This project will clarify the role of autophagy in high fat diet induced cardiac injury and provide evidence for new application of rapamycin in high fat diet induced myocyte damage.

肥胖已经不仅仅是困扰发达国家的社会问题，在众多发展中国家肥胖人口也呈现惊人的增长速度。心脏损伤是肥胖最严重的并发症之一，但其机制目前尚不清楚。本课题组前期研究发现高脂饮食诱导的肥胖小鼠心肌组织中自噬负调控因子雷帕霉素靶蛋白（mTOR）磷酸化水平显著上调，其下游自噬相关蛋白表达下降，因此我们推断mTOR磷酸化增加引起的自噬水平下降很可能是高脂饮食诱导的心肌损伤的新机制。本研究拟在动物模型和细胞模型两个层面，采用药理学和基因干预相结合，说明肥胖导致mTOR依赖性的自噬缺陷，最终造成心肌组织的脂质沉积、心肌肥厚及心肌细胞的收缩、舒张功能障碍，而雷帕霉素可以通过激活自噬，实现对心肌细胞的保护作用。本研究将首次阐明自噬在高脂饮食所致心肌损伤中的作用及其内在机制，也为预防和治疗高脂饮食性心肌损伤提供了新的理论支持和新的药物靶点，具有重要的临床价值和现实意义。

肥胖已经不仅仅是困扰发达国家的社会问题，在众多发展中国家肥胖人口也呈现惊人的增长速度。心脏损伤是肥胖最严重的并发症之一，但其机制目前尚不清楚。本项目组将药物干预与模式动物相结合，采用生理学、分子生物学等手段，获得如下结果：（1）高脂饮食可导致的小鼠的体重增加、糖耐量异常、心肌肥厚及心肌收缩、舒张功能障碍等心脏功能异常伴随自噬相关蛋白的表达下降及上游分子mTOR磷酸化水平的升高及AMPK磷酸化水平的降低；（2）mTOR抑制剂雷帕霉素可显著减轻由高脂饮食导致的肥胖，及肥胖引起心肌肥厚及心肌收缩、舒张功能障碍，激活自噬相关蛋白的表达，但对高脂饮食导致的糖耐量异常无影响。以上结果证实高脂饮食导致的心肌肥厚和心肌收缩舒张功能障碍是mTOR依赖性的，可能与自噬的下调有关。（3）此外，本研究分别在动物和细胞模型上证实，脂联素缺失可进一步恶化由高脂饮食引起的自噬相关蛋白的表达下降及上游分子mTOR磷酸化水平的升高及AMPK磷酸化水平的降低。证实脂联素可能通过激活mTOR依赖性自噬对高脂饮食导致的心肌肥厚及心功能异常起保护作用。因此，本研究一方面首次阐明mTOR依赖性自噬在高脂饮食所致心肌损伤中的作用，另一方面，发现脂联素可作为有效的干预靶点，通过激活mTOR依赖的自噬改善由肥胖导致的心肌损伤。本研究为预防和治疗高脂饮食性心肌损伤提供了新的理论支持和新的药物靶点，具有重要的临床价值和现实意义。