高脂饮食所致脂代谢紊乱对小鼠肺癌易感性影响的机制研究

由于大规模人群流行病学研究结果的不一致性，以及缺乏相应的机制研究，高脂饮食对个体肺癌易感性的影响目前尚无定论。但近年来越来越多的动物实验结果都证实脂代谢紊乱可能导致小鼠肺组织异常的脂质蓄积和慢性炎症反应。慢性炎症与肿瘤发生的关系目前已得到学界的共识，由于Toll样受体（TLRs）在脂代谢紊乱所致的慢性炎症以及肿瘤细胞的免疫逃避机制中都发挥着重要的作用，因此本研究拟在前期工作的基础上，采用高脂饮食（含脂肪15%，胆固醇1.25%，胆汁酸0.5%）建立C57BL/6J小鼠脂代谢紊乱动物模型，在此基础上构建乌拉坦诱导的小鼠肺癌模型，观察脂代谢紊乱对小鼠诱发性肺癌易感性的影响以及TLRs，尤其是TLR4/NF-kappaB信号通路在其中发挥的作用。高脂饮食所致脂代谢紊乱和肺癌目前都是危害我国人群健康状况的重要问题，该假设的验证将为肺癌的预防和病因学研究提供新的思路。

脂代谢紊乱的多器官损害学说已经得到学界的共识，但脂代谢紊乱与肺稳态的研究国内外才刚刚起步。本研究重点探讨论了高胆固醇饮食所致脂代谢紊乱对C57BL/6J小鼠肺稳态以及对乌拉坦诱发性肺癌易感性的影响。研究结果显示：1.与普通饮食组（脂肪供能比10%，不含胆固醇和胆酸盐）相比，高胆固醇饮食（脂肪供能比40%，含1.25% 胆固醇和 0.5% 胆酸盐）喂饲C57BL/6J小鼠12周开始，小鼠血总胆固醇和低密度脂蛋白水平明显升高、主动脉粥样硬化的同时，肺组织出现明显的脂质蓄积和慢性低丰度炎症反应，淋巴细胞和巨噬细胞在肺组织的蓄积明显增多。脂代谢紊乱时，脂质氧化产物作为TLRs的配体，激活TLRs/ NFκB信号通路可能是高胆固醇饮食相关肺部慢性低丰度炎症发生的机制之一。2.采用多次乌拉坦腹腔注射的方式，建立C57BL/6J小鼠诱发性肺癌模型。与普通饮食组相比，高胆固醇饮食明显减少C57BL/6J小鼠乌拉坦诱发性肺癌的荷瘤数和肿瘤大小。同时，高胆固醇饮食组小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中炎症细胞明显减少，促肿瘤发生相关炎症因子的表达明显降低。进一步机制研究发现，高胆固醇饮食组小鼠肺组织肝X受体（LXR）表达明显上调，LXR通过对细胞胆固醇转运相关靶基因ABCA1，LDLR的调节降低肺组织游离胆固醇水平，同时LXR对细胞增殖和炎症反应也具有直接抑制作用。LXR配体T0901317滴鼻补充实验也降低了普通饮食组小鼠乌拉坦诱发性肺癌的荷瘤数。因此，肺组织LXR活化在高胆固醇饮食对C57BL/6J小鼠乌拉坦诱发性肺癌的保护机制中发挥了重要作用。.本研究成果已在CSCD核心库期刊发表科研论文2篇；以墙报形式参与国内学术交流2次，国际学术交流2次；培养硕士研究生4名。