mTOR抑制剂调控MDSC自噬信号通路在急性移植物抗宿主病中的作用研究

Graft-versus-host disease (GVHD) is a major complication after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation（HSCT）. Myeloid-derived suppressor cells(MDSC) represent a heterogenic population of immature myeloid cells and are characterized by a strong ability to suppress various T cell functions. MDSC have a definite function in the prevention and treatment of aGVHD. To explore a safe and effective method of in vivo/vitro amplification and enhancing its immunosuppressive function has become the key point for its clinical application. In our previous study we have found that mTOR inhibitor rapamycin(RAPA) can remarkably improve the function of inhibiting T cell proliferation, while the autophagy inhibitor hydroxychloroquine(HCQ) can reduce the immunosuppressive function of MDSC and can reverse the up-regulation of immunosuppressive function cause by RAPA. Using mouse model and in vitro cell research, our current study will first clarify the roles and mechanisms of autophagy in enhancing the immunosuppressive function of MDSC, validate the hypothesis that mTOR inhibitors enhance the immunosuppression function of MDSC by regulating its autophagy level through the mTOC1 - ULK1 pathway.The research can reveal novel mechanisms of function regulation of MDSC and provide novel clues for aGVHD prevention and treatment.

移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血干细胞移植（HSCT）后的主要并发症和死亡原因。髓系来源的抑制性细胞（MDSC）是一群异质性的不成熟髓系细胞，发挥免疫负向调控功能。MDSC在aGVHD中的防治作用已明确，进一步探寻安全有效的体内/外扩增及增强其免疫抑制功能的方法已成为其走向临床应用的关键。我们前期研究发现，mTOR抑制剂雷帕霉素（RAPA）可显著提高MDSC抑制T细胞增殖的能力，而自噬抑制剂羟氯喹（HCQ）则可减弱MDSC的免疫抑制功能并可逆转由RAPA引起的免疫抑制功能的上调。本项目拟通过体内外研究探讨自噬对MDSC免疫抑制功能的调节作用及其机制，明确mTOR抑制剂通过mTOC1-ULKl途径调控MDSC的自噬水平来增强其免疫抑制功能的分子机制，并探讨其在aGVHD预防及治疗中的作用。本项目对于揭示MDSC免疫功能调控新机制，寻找aGVHD的有效防治新策略具有重大的理论和实际意义。

急性移植物抗宿主病（aGVHD）是异基因造血干细胞移植（HSCT）后的主要并发症和死亡原因。髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）是一群异质性的不成熟髓系细胞，发挥免疫负向调控功能。MDSCs在aGVHD中的防治作用已明确，进一步探寻如何安全有效的扩增MDSCs比例并增强其免疫抑制功能，成为从基础医学研究转化至临床治疗中所亟待解决的问题。我们前期研究发现，mTOR抑制剂雷帕霉素（RAPA）可显著提高多形核MDSCs(Polymorphonucler MDSCs, PMN-MDSC)抑制T细胞增殖的能力。通过构建髓系特异性敲除mTOR的转基因小鼠，我们研究发现mTOR可通过STAT3-CEBP/b通路调控髓系生长发育和MDSCs免疫抑制功能，进一步体内研究显示预防性回输mTOR敲除的PMN-MDSC可缓解小鼠aGVHD的发生并不会影响GVL效应。发现预防性回输mTOR KO PMN-MDSCs可在早期抑制供者T细胞活化，并促进供者来源骨髓PMN-MDSC的生成和功能的恢复。本项目联合体内外实验探讨mTOR信号通路对于MDSCs免疫抑制功能的调节及机制，为aGVHD预防提供新的理论依据和实践思路。