IL-27在急性移植物抗宿主病中的作用及机制研究

In allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT), developing strategies to prevent acute graft-versus-host-disease (GVHD) is one of an importance issues. IL-27, a newly identified immune regulatory cytokine, is critical in regulating immune responses and immune tolerance. Previous clinical study demonstrated that serum IL-27 levels were significantly decreased in patients with aGVHD (acute GVHD) compared with non-GVHD patients, and preliminary results showed that IL-27 promoted aGVHD in a parent-to-F1 murine aGVHD model, suggesting that blocking IL-27 could prevent aGVHD after allo-HSCT. In this project, using IL-27p28 deficiency mice and IL-27p28 blocking mAb, we will first confirm the role and mechanisms of blocking IL-27 signaling in reducing aGVHD, and further investigate the possibility of IL-27 in separating aGVHD from graft-versus-leukemia effects, and finally, we will evaluate the relationship between the serum IL-27 levels in aGVHD patient and the clinical characteristics. Blocking IL-27 may therefore represent a novel strategy to prevent aGVHD in clinical.

如何有效控制异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病（aGVHD）是移植领域的热点和难点问题。IL-27是一个新型的具有免疫调节作用的细胞因子。前期临床实验发现aGVHD患者中IL-27水平显著下调，动物实验表明IL-27促进了aGVHD的发生发展，推测阻断IL-27信号通路可以发挥抑制aGVHD的作用。本项目拟在小鼠MHC全不相合aGVHD模型中，利用IL-27p28基因敲除小鼠、IL-27p28阻断抗体，首先通过体内外实验明确阻断IL-27信号抑制aGVHD的作用及机制，然后探讨IL-27能否在减轻aGVHD的同时保留移植物抗白血病效应，最后利用临床移植后发生aGVHD和无aGVHD患者的外周血标本，通过ELISA和荧光定量PCR检测IL-27及其他炎性细胞因子的表达水平，评估其与aGVHD严重程度和患者预后的相关性。本研究将为 IL-27 应用于aGVHD的临床治疗奠定理论基础。

aGVHD是异基因造血干细胞移植后的主要并发症，也是移植相关死亡的主要原因之一。如何有效控制异基因造血干细胞移植后aGVHD是造血干细胞移植领域的热点和难点问题。本项目选择IL-27作为研究对象，通过小鼠aGVHD模型，深入研究了IL-27在aGVHD中的作用及机制。我们发现，IL-27的表达量在异基因移植后靶器官中的表达显著升高。IL-27基因敲除显著加重sGVHD的发病进程并缩短小鼠生存，表明IL-27在小鼠急性移植物抗宿主病中具有保护作用。进一步机制研究发现供体IL-27基因敲除促进CD4+T细胞的增殖及其炎性因子IFN-γ的分泌，此外IL-27对Treg细胞的分化有促进作用，IL-27可能通过调控调节性T细胞依赖的方式抑制aGVHD。此外，我们收集了血液科67例allo- HSCT患者预处理前的血清。检测了血清IL-27的表达水平，并探究其在异基因造血干细胞移植后aGVHD的预测价值。结果表明II–IV度aGVHD患者血清IL-27表达水平明显降低。IL-27对II–IV度 aGVHD有较好的预测价值(AUC=0.70, 95% CI 0.528-0.789, P＝0.029)。IL-27表达水平<26.85pg/ml更易发生II–IV度aGVHD (P=0.01)。IL-27表达水平<26.85pg/ml是II–IV度aGVHD最强的危险因素(HR=3.005, 95%CI 1.14-6.86，P<0.01)。低表达IL-27水平可以预测异基因造血干细胞移植后患者II–IV度aGVHD的发病率。此项目有助于深入认识急性移植物抗宿主病的发病机制和探求新的有效预防/治疗方法，具有重要的临床指导意义。