在改善糖尿病大鼠牙齿正畸效果过程中miR-222参与二甲双胍调控骨细胞的相关机制研究

Adult orthodontic treatment is attracting more and more diabetic patients. Yet, the abnormal high glucose status and advanced glycation endproducts caused by diabetes will lead to bone metabolism disorder and impair orthodontic tooth movement effect. The applicant’s team has reported that metformin could improves the efficacy of orthodontic tooth movement in rats with type 2 diabetes. Specially, the expression change of sclerostin and dentin matrix protein 1 inspires our interests. It has been proved that miR222 plays an important role in regulating bone metabolism and metformin could reduce the expression of miR222 in the course of diabetes treatment. So the applicant researched further by analyzing the function of the enriched target gene based on miR222 target gene prediction, which includes GO and KEGG signal pathway analysis. The result suggests that miR222 closely involved in fluid shear stress, various biological effects and signal pathways in osteocytes. Based upon our previous works, the applicant purpose to further explore the mechanism of miR222 during metformin improves the efficacy of orthodontic tooth movement in SD rat with type 2 diabetes by regulating alveolar osteocytes. The expected outcomes will provide an effective targets and a theoretical basis for orthodontic treatment in patients with type 2 diabetes mellitus.

近年来，越来越多的糖尿病患者寻求成人正畸治疗，而异常的高糖状态和晚期糖基化终末产物会导致全身骨代谢紊乱，严重影响了正畸的疗效。项目申请人课题组在前期工作中论证了二甲双胍能够明显改善Ⅱ型糖尿病大鼠牙齿正畸的效果，并对该过程中二甲双胍应用所引起的牙槽骨骨细胞标志蛋白硬骨素和牙本质基质蛋白1的表达变化产生了浓厚的兴趣。文献报道二甲双胍在治疗糖尿病时会引起miR222显著减少以及miR222在维持骨骼稳态方面具有重要作用。申请人对miR222进行了靶基因预测，然后对靶基因进行了功能富集分析，包括GO与KEGG信号通路分析，结果显示miR222与流体剪切应力以及涉及骨细胞的多种生物学效应和信号通路密切相关。申请人拟在前期工作基础上，通过该课题对miR222参与二甲双胍调控骨细胞的相关机制进行深入探讨。预期成果将为Ⅱ型糖尿病患者的正畸治疗提供有效的靶点和理论依据，具有积极的科学意义。

在本着遵循项目计划书和密切结合国内外相关研究动态的原则下，课题组多角度探讨了正畸牙齿移动过程中长链非编码RNA在牙周组织改建过程中所发挥的重要作用。通过构建相应的体外细胞模型，检测了长链非编码RNA HHIP-AS1、MEG3的表达变化，阐明了这些长链非编码RNA在正畸牙齿移动过程中可能发挥的重要作用。同时，探究了牙齿正畸移动过程中糖尿病、活性维生素D、炎症以及临床常用药物糖皮质激素、环磷酰胺对牙周组织改建的影响。在本项目实施过程中，课题组共发表相关SCI收录学术论文14篇，合计影响因子47.381，其中单篇最高杂志影响因子为5.924，所有文章均标注National Natural Science Foundation of China及项目资助编号No.81771108。此外，项目执行期间，课题组负责人及成员共参与国际会议累计6次，并有2人次通过壁报展示方式汇报相关科研成果。课题合作者李敏启教授与日本北海道大学有着较广的联系与合作交流，为包括研究生在内的骨学青年科研人才的培养提供了较好的机会和平台。通过本国家自然科学基金面上项目的具体执行，课题组培养博士研究生4人，其中已有2人达到山东大学博士研究生毕业要求，顺利通过论文答辩获得口腔医学博士学位；培养硕士研究生10人，其中已有7人已经获得口腔医学硕士学位；1人获得国家奖学金；1人考入北京大学口腔医学院继续攻读博士学位；1人科研成果突出，通过申请审核制进入四川大学攻读博士学位；1人考入中山大学继续攻读博士学位；2人考入山东大学口腔医学院继续攻读博士学位； 1人考入德国慕尼黑大学继续攻读博士学位。