正畸牙齿移动过程中骨细胞与骨膜蛋白调控牙周组织改建的机制研究

One of the previous works of the applicant indicated that tooth movement induced by orthodontic force could be affected by the loss of periostin. Periostin deficiency impeded the degradation of the compressed periodontal tissue through the down-regulation of matrix metalloproteinase -1 (MMP1), -2 (MMP2) and Cathepsin K in periodontal ligament (PDL). However, the exact mechanism involved in the reduction of MMPs activity is still unknown. It has been verified that: a) The activity of osteoblasts and osteoclasts in PDL could be regulated by the ablation of alveolar osteosytes; b) One of osteocytes' functions is mechanical sensing and periostin participates in the transduction of mechanical force; c) Osteoblast is one of the sources of periostin production. Based on the facts listed above, we speculated that there might be a certain cooperative relationship between the alveolar osteocytes and PDL periostin in the regulation of periodontal tissues remodeling during orthodontic tooth movement. So, based upon our previous works, this study was designed to explore the mechanism of periostin deficiency induced MMPs deactivation in periodontal ligament and the mechanism of osteocytes ablation induced osteoclasts and osteoblasts deactivation under orthodontic force through histomorphology and molecular biology analysis, and further unveil the possible cooperative relationship between osteocytes and periostin during periodontal tissues remodeling. The expected outcomes may provide more valuable theoretical supports for clinical work and scientific research.

项目申请人的前期工作提示骨膜蛋白缺失引起了正畸牙齿受压侧牙周膜内MMP1、MMP2以及组织蛋白酶K等酶类的活性下降，导致受压侧牙周组织的吸收降解程度降低，进而影响正畸牙齿的矫正效果。但该现象的确切机制尚不十分明确。结合相关研究已证实的牙槽骨骨细胞活性失活可以降低破骨细胞和成骨细胞活性；骨细胞是机械应力感受细胞和骨膜蛋白参与机械应力传递过程；以及成骨细胞是骨膜蛋白分泌来源之一等事实，我们推测牙槽骨骨细胞和牙周膜内骨膜蛋白在调控正畸牙齿的牙周组织改建过程中可能存在某种协同关系。为此，本课题拟在前期工作基础上，采用组织形态学和分子生物学手法，探究正畸应力作用下牙周膜内骨膜蛋白缺失导致基质降解酶活性降低、以及牙槽骨骨细胞失活引起破骨细胞和成骨细胞活性下降的确切机制，并明确正畸牙齿的牙周组织改建过程中骨细胞和骨膜蛋白间可能存在的协同作用关系。预期成果将为临床提供有益的理论依据，具有积极的科学意义。

在本着遵循项目计划书和密切结合国内外相关研究动态的原则下，课题组多角度探讨了正畸牙齿移动过程中骨膜蛋白和骨细胞在牙周组织改建过程中所发挥的重要作用。通过构建骨膜蛋白基因敲除小鼠正畸牙齿移动模型，观察了牙周组织晚期炎症介质--高迁移率族蛋白B1在受力前后的表达变化，阐明了骨膜蛋白在正畸牙齿移动过程中可能发挥的重要作用。通过构建小鼠股骨缺损模型和静脉注射双磷酸盐的全身给药方式，明确了骨细胞与成骨细胞之间的信号交流对新骨形成的影响。探究了牙齿正畸移动过程中活性维生素D、糖尿病经典治疗药物二甲双胍、炎症介质、氧化应激以及肥胖因素对牙周组织改建的影响。项目实施期间共发表相关SCI收录学术论文25篇，合计影响因子为76.92，所有文章均标注National Natural Science Foundation of China及项目资助编号No.81470719。以本国家自然科学基金面上项目为依托，成功申报了国家自然科学基金国际（地区）合作交流项目（NSFC-JSPS，No.81611140133）。合作交流项目执行期间（2016.4-2018.12），中日双方围绕着合作目标分别在山东大学（济南）和北海道大学（札幌）共举办国际骨学研讨会6次，覆盖人数达400余人，收到了非常好的学术交流和提升效果，为包括研究生在内的骨学青年科研人才的培养提供了较好的机会和平台。通过本国家自然科学基金面上项目的具体实施，课题组指导博士后研究人员2人，其中1人已完成预定工作计划顺利出站；培养博士研究生9人，其中6人已顺利通过博士论文评审答辩获得口腔医学博士学位，3人获得国家奖学金，1人成绩优异达到相关要求提前一年获得学位，1人受聘山东大学副研究员并成功获得包括国家自然科学基金青年基金、中国博士后基金面上项目以及山东省博士后基金在内的多项资助；培养硕士研究生6人，其中3人已经获得口腔医学硕士学位，1人获得国家奖学金，1人考入上海交通大学继续攻读博士学位，1人科研成果突出、通过申请审核制进入武汉大学攻读博士学位，1人通过相关评审答辩，顺利转为博士研究生。