可用于骨质疏松性骨折治疗的PCL-PEG/镁复合骨替代材料的研究

Vertebral body fractures are very common fractures associated with osteoporosis. However, the most commonly used bone cement Polymethylmethacrylate (PMMA) has been found unsatisfactory on its clinic application due to bioinertness, increased risk of adjacent vertebral body fractures due to the mismatch of mechanical properties, and the strong exothermic reactions during polymerization that potentially lead to adjacent soft tissue necrosis and pulmonary embolism. Development of novel bone substitute is therefore needed. Polycaprolactone (PCL) is a suitable polymer to use as cement because of the biodegradability and similar biomechanical properties with bone. However, to use as bone cement, PCL still have some shortcomings. The melting point and melt viscosity of PCL is higher than expected, and it doesn’t have bioactivity, therefore, this biodegradable material has to be modified. In respect of molecular structure design, the project intends to synthesize polycaprolactone-polyethylene glycol (PCL-PEG) copolymers with high molecular weight, then osteogenic-active Mg will be add to prepare a series of composites for the first time. Internal relationship between molecular structure, molecular weight, composition, crystalline property, nano-structure and bio-mechanical properties, rheological properties, in vitro and in vivo biological properties of the material will be investigated. It is going to explore the feasibility of the composite as current cement replacement materials and lay an important foundation for its study and the development in clinical practice.

由骨质疏松引起的椎体压缩性骨折是一种常见的骨科疾病。目前在临床治疗中广泛使用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，该骨水泥存在机械强度与骨不匹配、单体释放引起并发症、聚合温度过高伤害周围组织、不能降解等诸多缺点，因此研制新型可注射骨水泥材料具有重要意义。作为一种生物相容性的可降解高分子材料，聚己内酯具有与人体松质骨类似的压缩模量，具备成为新型骨水泥的潜质。但该种材料无生物活性，不能促进骨组织再生，并且疏水、熔点偏高。基于此，本项目拟从分子结构角度出发，合成高相对分子质量聚己内酯-聚乙二醇嵌段聚合物，并首次在该类共聚物中复合具有成骨活性的镁粒子，合成出具有生物活性的可注射骨水泥材料。深入研究并揭示分子结构、结晶性能、成分组成、纳米结构等与材料生物力学强度、流变注射性能及体内外成骨生物学性能的内在联系，探讨其作为目前骨水泥替代材料的可行性，并为研究和发展其在临床上的应用奠定重要的材料理论基础。

三维（3D）打印快速成型技术能对材料的微结构进行精确控制，进而为细胞粘附、增殖甚至定向分化提供理想的微环境。然而在临床上获得广泛应用将面临很多挑战，其中最为关键的是3D打印新材料的制备。目前商业化3D打印材料都不能兼具良好的生物相容性、可降解性、合适的机械性能，骨传导及骨诱导性等。因此，研制新型适用于3D打印且具有成骨活性的骨替代材料，并结合3D打印技术，制备满足临床需求的支架结构骨替代材料，具有极大的应用价值及科学意义。聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯（PCL-PEG-PCL）共聚物除具有良好的生物相容性还具有一定的亲水性及可降解性。目前对这类材料的研究仅局限于药物释放载体领域，所制备的共聚物力学性能不足以满足骨替代材料的需求。与此同时，共聚高分子材料不具有成骨活性，不能促进新骨生成。研究表明，适量浓度的镁离子对前成骨细胞的增殖和分化均有明显的促进作用。但金属镁并不能单独作为3D打印骨替代材料。因此，本项目以氧化镁掺杂的PCL-PEG-PCL复合材料作为研究对象，系统地研究了氧化镁粒子掺杂量复合材料镁离子释放、力学性能及体外生物相容性的影响；在此基础上探索3D打印技术制备PCL-PEG-PCL/MgO复合材料支架的参数，并通过与纯PCL、PCL-PEG-PCL支架对比，综合评价复合材料支架的体内生物相容性。红外、核磁及热重结果表明成功获得PCL-PEG-PCL共聚物，其熔点为56℃。与纯PCL相比，共聚物具有更为优良的亲水性能，其对水和乙二醇的接触角分别为67°和58°。通过溶液共混法制备了一系列PCL-PEG-PCL/MgO复合材料，镁元素在这些材料中均匀分布，同时他们的压缩模量均在人体松质骨的压缩模量范围以内，为242 MPa至408 MPa。复合材料C/M-T0.5和C/M-T1在模拟体液中能够稳定释放镁离子并且显示出良好的细胞活性和促进细胞增殖的功能。与C/M-T1相较，C/M-T0.5还能显著促进前成骨细胞的成骨分化能力。动物实验证实，C/M-T0.5能够显著加快大鼠外侧上髁骨缺损的修复。以上结果表明本项目研究的C/M-T0.5复合材料多孔支架具有作为骨替代材料的可行性，并且为研究和发展其在临床上的应用奠定了材料基础。