Sec63调控Wnt/β-catenin信号促进结直肠癌干细胞自我更新和结直肠癌耐药

Chemoresistance is one of the major problems hindering the advancement of colorectal cancer (CRC) treatment. Cancer stem-like cells (CSCs) play crucical role in chemoresistance of CRC. Wnt/β-catenin signaling pathway is important for self-renewal of colorectal cancer stem-like cells. However, the mechanism of Wnt/β-catenin activation is not fully understood. We previously found that Sec63 knockdown sensitized colorectal cancer cells to drug treatment and decreased expression of CSC markers. Co-immunoprecipitation experiments showed that Sec63 interacted with GSK3β and β-catenin. Thus, we hypothesized that Sec63 might facilitate stemness and chemoresistance of human colorectal cancer via promoting β-catenin activation. We are going to firstly inverstigate the role of Sec63 in the chemoresistance of CRC cells and study the effect of Sec63 in self-renewal of colorectal cancer stem-like cells. Then, we will uncover the mechanism by which Sec63 promotes β-catenin activation to elucidate how Sec63 acts in the chemoresistance of CRC. Finally, we will confirm the role of Sec63 in chemoresistance of CRC in vivo. Our research will provide clues for understanding the mechanism underlying chemoresistance of CRC and activation of Wnt/β-catenin signaling, as well as provide rational strategies for the treatment of colorectal cancer.

肿瘤耐药是晚期结直肠癌治疗失败的主要原因之一，肿瘤干细胞在肿瘤耐药中起关键作用。Wnt/β-catenin信号在结直肠癌干细胞自我更新中过程中发挥重要作用，但其机制尚未完全阐明。Sec63是新发现的内质网转运蛋白，我们前期研究发现，在结直肠癌细胞中敲低Sec63促进肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；敲低Sec63抑制肿瘤干细胞标志物表达；Sec63与β-catenin相互作用。因此，推测Sec63可能通过调控Wnt/β-catenin信号参与结直肠癌干细胞自我更新，进而促进结直肠癌耐药。项目将利用结直肠癌细胞，研究Sec63在结直肠癌耐药中的作用；阐明Sec63在结直肠癌干细胞自我更新的作用；揭示Sec63激活β-catenin活化的分子机制；并通过动物模型和临床标本进一步证实Sec63在结直肠癌耐药中的作用，为深入理解结直肠癌干细胞生成和结直肠癌耐药提供新信息，为结直肠癌治疗提供新靶点。

结直肠癌是我国常见恶性肿瘤之一，化疗耐药是晚期结直肠癌治疗失败的主要原因之一。导致肿瘤细胞耐药的原因很多，而目前研究表明，肿瘤干细胞在肿瘤耐药中起关键作用。肿瘤干细胞是存在肿瘤中的一小部分细胞，它们具有化疗敏感性低、可分化为肿瘤细胞、转移能力强等特征。Wnt/β-catenin信号在结直肠癌干细胞自我更新中过程中发挥重要作用，但其机制尚未完全阐明。Sec63和Sec62是新发现的内质网转运蛋白，它们组成的复合体负责将未成熟的蛋白质前体转运到内质网加工成熟。近年来的研究也发现Sec62和Sec63在肿瘤中表达增加，但其功能未知。我们的研究发现，该复合体中的成分Sec62直接结合Wnt/β-catenin信号通路中的关键分子β-catenin，进而抑制了APC介导的β-catenin降解，增强了β-catenin的功能。β-catenin的激活促进下游肿瘤干细胞相关基因的表达（如c-Myc），进而参与结直肠癌干性维持，增加结直肠癌细胞化疗耐药。在结直肠癌细胞中敲低Sec62可以降低结直肠癌干性，并促进肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。我们进一步研究发现Sec62在结直肠癌组织表达增加，并且，Sec62高表达患者预后较差。综上，我们的研究为深入理解结直肠癌干细胞生成和结直肠癌耐药提供新信息，为结直肠癌治疗提供潜在的新靶点。