Nanog调控结直肠癌干细胞自我更新及其分子机制

研究表明肿瘤干细胞与肿瘤发生、发展、复发甚至转移密切相关，而肿瘤干细胞的自我更新是肿瘤难以治愈的重要原因。转录因子Nanog在胚胎干细胞自我更新的调控通路中起关键作用，新近研究发现，Nanog调控前列腺癌和神经胶质瘤干细胞的自我更新。我们的前期研究发现Nanog mRNA和蛋白在结直肠癌腺上皮细胞均有表达，敲减Nanog表达后致瘤能力明显下降。基于最新研究和我们的工作基础，本课题将以新鲜结直肠癌腺上皮细胞为研究对象，分析过表达Nanog后的致瘤性，并采用Nanog启动子驱动GFP表达的报告质粒分选出Nanog+/-细胞，比较这两群细胞在成瘤能力、分化潜能等方面的差异，分析靶向Nanog+细胞后的成瘤性，揭示Nanog在结直肠癌干细胞自我更新中的作用；此外，探讨Nanog是否结合wnt启动子并调节其表达，初步阐明Nanog调控结直肠癌干细胞自我更新的分子机制，为诊断和治疗结直肠癌提供新思路。

研究表明肿瘤干细胞与肿瘤发生、发展、复发甚至转移密切相关，而肿瘤干细胞的自我更新是肿瘤难以治愈的重要原因。转录因子Nanog在胚胎干细胞自我更新的调控通路中起关键作用，新近研究发现，Nanog调控前列腺癌和神经胶质瘤干细胞的自我更新。我们在该项目的慷慨资助下，探索了Nanog是否调控结直肠癌干细胞的自我更新能力并得到了如下结果：1、CEA+细胞（即高表达癌胚抗原的细胞）低表达Nanog，而CEA-细胞（即低表达癌胚抗原的细胞）高表达Nanog；2、CEA-细胞（即Nanog+细胞）在结直肠癌组织中比例与结直肠癌的分化程度和预后成正相关 ；3、从结直肠癌细胞系和移植瘤中分选的CEA-细胞具有强的细胞球体形成能力、耐药性、成瘤能力和转移能力；4、CEA-细胞高表达干细胞相关基因，而且可以分化为CEA+细胞；5、游离的CEA蛋白分子促进CEA-细胞转移而对CEA+细胞的转移能力没有影响。我们的研究验证了Nanog调控结直肠癌干细胞的自我更新；CEA作为临床上最为广泛应用的肿瘤标记物，CEA蛋白的功能被认为是阻止细胞分化，而我们的研究发现不表达或低表达（即CEA-）细胞在结直肠癌进展、复发与转移起到了关键性的作用，而且，CEA蛋白可促进CEA-细胞的转移，为结直肠癌的治疗提供了新的治疗靶点。