非传统性NF-kB活性在慢性B淋巴细胞性白血病中的作用机制及靶向治疗的探讨

异常调节的NF-κB活性是多种血液系统恶性疾患的标志并影响疾病的进程。以往的研究集中关注传统性NF-κB活性（以RelA-p50为代表），而以RelB-p52为特征的非传统性NF-κB活性是否影响慢性B淋巴细胞白血病（B-CLL）的发生？与传统性NF-κB活性在B-CLL中的作用有什么异同？其活化的机制是什么、是否可以成为B-CLL疾病进展和预后预测指标之一等都是未阐明的问题。本课题将系统分析传统性与非传统性NF-κB活性在B-CLL中的作用；通过对NF-κB信号通路中调节性因子的研究探讨NF-κB活性在B-CLL中呈现异质性的机制；探讨NF-κB信号通路在B-CLL细胞与骨髓造血微环境间相互影响的作用；综合临床资料并药物反应性探讨非传统性NF-κB活性作为B-CLL预后指标之一的可能性；并试图阐明非传统性NF-κB信号转导通路成为治疗B-CLL新靶点的可行性。

NF-κB信号转导通路的异常活化的是多种实体肿瘤和血液系统恶性疾患的标志之一并影响着疾病进程，持续存在的NF-κB活性往往最终导致细胞增殖和存活的失调控、新生血管的形成以及肿瘤转移与侵袭等一系列细胞生物学的恶性行为。以往的研究聚焦在以RelA-p50异源二聚体为代表的经典性NF-κB活性在多种实体肿瘤和血液系统疾患发生发展中的生物学意义，随着以RelB-p52异源二聚体活化为特征的“非经典性NF-κB信号转导通路”的发现以及功能研究的逐步深入，对其在肿瘤中的生物学作用也日益引起重视。.尽管影响慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphomatic leukemia, CLL）发病机制的生物学因素尚未阐明，CLL发生发展的基本过程仍与淋巴细胞存活和增殖异常相关。经典性NF-κB信号通路的持续性活化保护CLL-B细胞免于死亡并在获得性耐药中发挥重要作用。代表非经典性NF-κB活性的RelB在外周淋巴器官形成和B淋巴细胞发育中发挥特殊作用，RelB也在实体瘤的发生发展中起作用并赋予肿瘤细胞辐射抗性。然而，RelB在CLL中的作用机制仍不清楚。我们分析了56例CLL患者骨髓B细胞中NF-κB活性。尽管不可避免地存在异质性，在骨髓B细胞中均可检测到RelA和RelB的表达。较低的RelB活性与CLL预后较好相关。RelB活性，联合同时存在的RelA活性维持CLL细胞的存活。骨髓基质细胞诱导B细胞胞核中RelA和RelB的表达上调，并进一步支持了B细胞存活。另外，CLL骨髓B细胞中RelB活性增高与B细胞对蛋白酶体抑制剂（如MG-132或硼替佐米）的敏感性相关，但是与其对氟达拉滨的敏感性无关。CLL骨髓B细胞的迁移和粘附能力与RelB活性无关。总之，我们证实了不仅仅是核转录因子RelA，RelB在骨髓CLL-B细胞的细胞生物学行为上发挥着重要作用。RelB活性的高低进一步影响了CLL患者的预后。