NF-κB在慢性淋巴细胞白血病中与p53的相互作用及治疗靶点价值研究

慢性淋巴细胞白血病（CLL）发病机制尚不明确，p53基因异常在CLL中高达15%，预后极差。NF-κB和p53均为恶性肿瘤的重要转录因子，与发病及耐药密切相关。近年研究提示二者之间存在内在联系，而NF-κB在CLL患者中与p53的相互作用未见报道，靶向抑制NF-κB对CLL氟达拉滨耐药治疗的价值亦值得探讨。我们已对CLL患者p53基因及功能异常进行了前期研究，拟进一步开展以下工作：① 采用CLL细胞系和原代细胞研究NF-κB与 p53在CLL中的相互作用；②药物阻滞NF-κB信号通路，探讨硼替佐米和氟达拉滨联合用药对氟达拉滨耐药CLL的治疗价值，分析p53异常和MDR1多态性在耐药和克服耐药中的意义；③动物实验验证。本研究将揭示CLL患者NF-κB在p53通路中的作用及p53异常对NF-κB的影响，阐明硼替佐米在克服CLL耐药中的价值及影响因素，具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）发病机制尚不明确，p53基因异常在CLL中高达15%，预后极差。NF-κB和p53均为恶性肿瘤的重要转录因子，与发病及耐药密切相关。近年研究提示二者之间存在内在联系，而NF-κB在CLL患者中与p53的相互作用未见报道，靶向抑制NF-κB对CLL氟达拉滨耐药治疗的价值亦值得探讨。本课题运用流式细胞术、细胞遗传学、定量PCR基因测序及Western等实验技术对CLL患者进行了系统研究。结果发现138例CLL患者有18例(13%)检测到p53突变，其中15例为错义突变，2例无义突变，1例同义突变；p53突变组Binet（B+C）期的比例、p53基因的缺失率以及IgVH无突变率显著高于p53基因无突变组（P＜0.01）。同时，我们还发现p53突变组治疗的耐药率显著高于无突变组（P＜0.05）。p53多态性研究中我们发现codon 72Pro基因型（Pro/Pro+Arg/Pro）增加了p53 突变患者预后不良的意义。MDR1多态性研究发现江苏地区人群特点属于我国南北方之间，最常见的单倍型是T-T-T，占31.84%。双位点最常见的单倍型在1236-2677位点中是 T-T (37.68%), 在2677-3435 位点中是G-C (39.06%), 在1236-3435 位点中是 T-T (34.28%)。CLL患者MDR1的三位点基因型与Binet分期、IGHV突变、CD38表达、ZAP-70表达及p53缺失无相关性。CLL患者的p53基因异常（缺失/突变）提示预后差，并与氟达拉宾耐药密切相关；Codon 72Pro基因型（Pro/Pro+Arg/Pro）增加p53 突变患者预后不良的意义;MDR1的多态性与CLL的发生及疾病预后无显著相关。