临床数据交叉设计下的复杂等效性评价及统计推断

When comparing the superiority or equality of clinical treatment, crossover design is very popular with doctors because it can reduce the influence of individual differences and save the sample size. The statistical analysis of data in crossover design is a hot topic in biomedical statistics in recent years. However, the existing research is mainly about continuous response variables, very little about the discrete response variables. Based on the previous work of statistical inference about the risk difference and risk ratio in 2×2 tables, this project considers the difficult statistical problems at home and abroad with the presence of carry-over effects in multiple treatments in cross design with discrete response variables. The project proposes the compound interval idea for comparing the equality among treatments, for partly dealing with the difficulties with the presence of small carry-over effects. For the representative medical statistics problems in different crossover designs of two-treatment two-period, three-treatment two-period and three-treatment three-period, with different carry-over effects, this project studies the interesting within-group parameters and between-group parameters in the sense of compound hypothesis inference and homogeneity test. The project studies the logistic regression models with random effects and the discrete probability models, the weighted log likelihood parameter estimation and the weighted least squares parameter estimation, the asymptotic test and the exact test combined with stratified techniques, the score statistic and the sample size determination, respectively. This research will enrich the equality evaluation methods about the discrete data in crossover design.

在比较临床治疗方案的优劣或等效性时，交叉设计由于能减少个体差异影响及节省样本量而受到医生欢迎，其统计分析是近年生物医学统计的一个热点，但已有研究以连续反应变量的交叉设计为主，有关离散反应变量的不多。本项目在前期工作2×2表中基于风险差和风险比的统计推断的基础上，结合交叉设计离散反应变量下多个治疗处理间具有残留效应干扰这一国内外难点问题，提出比较治疗方案等效性的复合区间假设思想，以应对有微小残留效应时的困难。基于二处理二阶段、三处理二阶段、三处理三阶段等不同交叉设计方案、含不同残留效应的代表性医学统计问题，研究组内和组间感兴趣参数基于复合假设的统计推断和齐性检验。具体研究带随机效应的logistic回归模型和离散概率模型的建立、参数的加权对数似然估计和加权最小二乘估计、结合分层技术的渐近和精确检验、score统计量及样本量推导等，这些方面的研究工作将丰富交叉设计离散数据等效性评价的分析手段。

项目基于临床数据的交叉设计表，系统研究了如下几方面的问题。（1）研究了二处理二阶段离散反应变量的等效性评价和统计推断；建立了合适的统计模型，基于复合区间假设检验问题，研究其各种样本量下的渐近检验或精确检验。（2）研究了临床数据不完全区组交叉设计下，三处理二阶段离散反应变量的复杂等效性评价和统计推断；针对三个处理A、B、C的效果比较，设计只含二个阶段的6个区组为：AB/BA/AC/CA/BC/CB，项目研究有关A、B、C等效性的感兴趣参数在6个组间的统计模型和假设检验、各种样本量下的渐近检验或精确检验程序。（3）研究了临床数据完全区组交叉设计下，三处理三阶段离散反应变量的复杂等效性评价及统计推断，针对三个处理A、B、C的效果比较，设计了含三个阶段的6个区组为：ABC/ACB/BAC/BCA/CAB/CBA，考虑到少量残留效应的累积影响，三处理三阶段的等效性评价较前面的三处理二阶段、二处理二阶段更复杂。（4）研究了二处理二阶段、三处理二阶段、三处理三阶段等三种交叉设计和传统平行组设计的所需最小样本量比较问题。最后，除完成上述预定研究内容外，项目还拓展研究了生物数据蛋白质分类预测中的降维算法，并应用于蛋白质结构和功能的分类预测。.本项目完成预期研究目标，基于离散反应变量的多种交叉设计数据，研究出了具有广泛意义和生物医学实用性的评价生物等效性的统计方法及算法。项目执行期间，成果指标如下：（1）正式发表论文 31 篇，均标注本项目编号，其中，SCI收录10篇（JCR 1 区 7 篇、2 区 1 篇），EI收录16篇，中文核心5篇。（2）发明专利6项：其中授权4 项、受理 2 项。（3）培养毕业21 名研究生并获得硕士学位，培养在读博士研究生 3 名。（4）4 名毕业硕士生获得云南省优秀硕士学位论文奖。（5）项目主持人王顺芳入选云南省中青年学术和技术带头人后备人才。