SCF E3 泛素连接酶分子靶向新药 MLN4924 的抗肿瘤机制研究

多亚基SCF E3 泛素连接酶是针对泛素-蛋白酶体降解系统的新型抗肿瘤靶点。最近，小分子化合物MLN4924作为SCF靶向新药被成功筛选。MLN4924可抑制SCF核心组成亚基Cullin蛋白的Neddylation修饰，从而灭活SCF功能，导致其底物因降解受阻而发生积聚，最终抑制肿瘤细胞生长。MLN4924不仅具有显著的抗肿瘤效果，而且具有高度的安全性，目前已进入到I期临床试验，显示出了良好的开发前景。但迄今为止，MLN4924灭活SCF泛素连接酶介导抗肿瘤应答的分子机制尚未阐明，这严重阻碍了MLN4924作为新型靶向药物的进一步开发。本研究从鉴定介导MLN4924抗肿瘤效果的关键细胞杀伤表型（细胞衰老/自吞噬）入手，进而高通量鉴定MLN4924处理后积聚的（介导MLN4924抗肿瘤效果的）潜在SCF底物，为进一步开发MLN4924成为靶点明确、机制清晰的抗肿瘤新药提供科学依据。

恶性肿瘤对人类健康的危害日益严重。鉴于传统化疗药物选择性低、靶向性差，在治疗过程中经常诱发严重的毒副作用，研发高效低毒的新型分子靶向药物迫在眉睫。多亚基SCF E3 泛素连接酶是新型抗肿瘤靶点。最近，小分子化合物MLN4924作为SCF靶向新药被成功筛选。MLN4924可抑制SCF核心组成亚基Cullin蛋白的Neddylation修饰，从而灭活SCF功能，导致其底物因降解受阻而发生积聚，最终抑制肿瘤细胞生长。MLN4924不仅具有显著的抗肿瘤效果，而且具有高度的安全性，目前已进入到I/II期临床试验，显示出了良好的开发前景。但迄今为止，MLN4924灭活SCF泛素连接酶介导抗肿瘤应答的分子机制尚未阐明，这严重阻碍了MLN4924作为新型靶向药物的进一步开发。本项目中，我们从鉴定介导MLN4924抗肿瘤效果的关键细胞杀伤表型（细胞衰老/自吞噬）入手，进而高通量鉴定MLN4924处理后积聚的（介导MLN4924抗肿瘤效果的）关键SCF底物、并评价其在MLN4924介导肿瘤细胞杀伤中的作用。通过本项目的研究，我们：（1）阐明了MLN4924诱导细胞衰老和自吞噬两种细胞杀伤表型之间的相关性、及其在MLN4924抑制肿瘤细胞生长的作用；（2）阐明了SCF底物p21/p27在MLN4924诱导的细胞衰老和自吞噬中的作用、及其在MLN4924抑制肿瘤细胞生长中的作用；（3）应用蛋白质组学方法鉴定MLN4924处理后细胞内积聚的潜在CRL/SCF底物（如抑癌蛋白RhoB等）；（4）阐明了促凋亡蛋白NOXA在MLN4924诱导细胞杀伤表型中的作用。这些发现为进一步开发MLN4924成为靶点明确、机制清晰的抗肿瘤新药提供科学依据。在此过程中，我们取得了系列原创性科研成果，并在Cancer Research、Journal of the National Cancer Institute (JNCI)、Mol Cell Proteomics、Oncotarget和Neuro-Oncology等学术期刊发表研究论文八篇。相关成果获得积极国际反响，获邀在Autophagy等学术期刊撰写评论/综述三篇，获邀参编英文专著两部。