以TRAF6为核心的分子网络对肿瘤干细胞的调控及其靶向治疗策略的探索

Substantial evidence indicates that activation of the inflammatory pathways drive the self-renewal of cancer stem cells (CSCs); however, the molecular basis of this process remains undefined. Among the 1027 inflammatory related genes, TRAF6 was firstly recognized as a regulator of CSCs by our siRNA library screening. Expression of LIN28B was up-regulated by activated IKKβ/NFκB and ERK/Fra-1 signaling pathways which were regulated by TRAF6. We plan to investigate the roles of TRAF6 and its network in the functional regulation of cancer stem cells and feasibility of the targeted therapy: 1) to demonstrate the relationship between TRAF6 expression and cancer progression; 2) to search the key kinase regulated by TRAF6 with using siRNA library; 3) to investigate the roles of TRAF6 in cell nucleus; 4) to block the support of TRAF6 and its network for CSCs by targeted treatment, thus inhibiting tumor growth and metastasis. This study was aimed to elucidate the molecular mechanism that blocking key inflammatory molecules in CSCs could suppress cancer progression and provide a new theoretical basis for cancer treatment.

大量研究证明炎性通路的激活能够维持肿瘤干细胞的自我更新能力，但其分子机制并不十分清楚。我们利用siRNA文库对1027个炎性相关基因进行筛选，首次发现炎性分子TRAF6能够调控肿瘤干细胞的自我更新能力，其分子机制可能是通过激活IKKβ/NFκB和ERK/Fra-1信号通路从而上调干性分子LIN28B的表达。接下来我们计划深入研究TRAF6及其分子网络对肿瘤干细胞的调控机制和靶向治疗的探索：1）明确TRAF6与临床肿瘤进展的关系；2）利用siRNA文库系统研究受TRAF6调控的激酶及其在肿瘤干细胞中的功能；3）探讨TRAF6在肿瘤细胞核内的功能；4）利用纳米载体靶向治疗策略阻断TRAF6及其分子网络对肿瘤干细胞的支持，从而抑制肿瘤的生长和转移。本研究的目的和意义在于从分子水平阐明抑制关键炎性分子及其网络节点能够抑制肿瘤干细胞从而抑制肿瘤，为肿瘤治疗提供新的理论依据。

肿瘤干细胞是肿瘤起始和转移的主要原因，肿瘤干细胞的干性依赖于其周围的炎性微环境。本研究利用siRNA文库筛选技术鉴定出10个维持肿瘤干细胞干性的炎性分子，并深入研究炎性分子TRAF6和ICAM3对肿瘤干细胞的调控作用。首先，TRAF6和ICAM3在人的乳腺癌组织中高表达并且能够促进小鼠乳腺癌的生长和转移。其次，TRAF6可以在肿瘤细胞核内通过促进Notch信号通路的活性来促进肿瘤干细胞的干性功能。ICAM3可以直接磷酸化Src激酶从而激活PI3K/AKT信号通路并进一步活化干性转录因子SOX2和OCT4来维持肿瘤干细胞的干性特征。. 代谢重编程和酸性微环境可以加快肿瘤恶化。本研究深入研究干性分子LIN28B在肿瘤干细胞糖代谢中的作用和调控机制。首先，乳腺癌干细胞更依赖于有氧糖酵解代谢，并且酵解的代谢产物乳酸可以进一步促进肿瘤干细胞的干性表型。在MDA-MB-231 和 H1299细胞中敲低LIN28B后可以明显抑制肿瘤细胞的细胞外酸化率、葡萄糖摄取和乳酸分泌。重要的是，LIN28B的特异性小分子抑制剂可以显著抑制人乳腺癌细胞系MDA-MB-231在免疫缺陷小鼠体内的生长和转移。综上所述，本研究为临床治疗乳腺癌提供了新的治疗靶点和思路。