肿瘤微环境对肿瘤干细胞的调节机制及其新的治疗策略

申请人长期从事肿瘤微环境与肿瘤干细胞的研究，本申请是申请人在诸多重要进展基础之上，对肿瘤生长、转移及其免疫治疗机制的进一步探索。我们的前期工作研究表明在肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）扮演着重要角色，但肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤干细胞的相互作用的分子机制，尚未明确阐述。本研究的主要预期目标：1）深入探讨TME中肿瘤相关巨噬细胞在维持肿瘤干细胞自我更新分化成熟中的作用；2）阐明SOX-2信号转导途径对肿瘤干细胞的调节和影响的分子机制；3）以自发转移性乳腺癌小鼠为模型, 通过联合应用靶向LegumainDNA疫苗破坏TME和靶向纳米技术沉默SOX-2的方法，来直接或间接调控CSCs的生长，从而抑制乳腺癌细胞的生长、浸润和转移；4）进一步探索联合治疗的分子与免疫机制，为临床治疗肿瘤提供新的思路及理论依据。

本研究将采用分子生物学技术和荷瘤动物模型深入探讨肿瘤相关巨噬细胞(TAM）与肿瘤干细胞（CSCs）的相互作用分子机制，在获得良好效果的基础上，靶向肿瘤微环境(TME)与CSCs，探讨新型的肿瘤治疗方法。研究内容包括: (1)深入探讨TME 中TAM在维持肿瘤干细胞自我更新分化成熟中的作用；(2)阐明SOX2信号转导途径对CSCs的调节和影响的分子机制；(3)以荷瘤乳腺癌小鼠为模型,通过应用靶向Legumain DNA 疫苗破坏TME 和靶向纳米技术沉默SOX2 的方法，来直接或间接调控CSCs 的生长，从而抑制乳腺癌细胞的生长、浸润和转移；(4)进一步探索联合治疗的分子与免疫机制。.本课题的预期目标是：(1)证实在乳腺癌微环境中转录因子SOX-2 的激活对于维持CSCs起重要作用；证实CSCs 中SOX2转录因子在肿瘤细胞发生，耐药及转移中的作用及作用机理; (2)确定CSCs 中SOX-2 表达水平的上调是否由肿瘤微环境中CSCs 和TAMs 的相互作用所引起并增强；进一步明确促使肿瘤微环境调控CSCs自我更新的信号分子及机制; (3) 提出“联合治疗”策略，在下调SOX-2表达降低其活性的同时，利用靶向Legumain DNA疫苗破坏肿瘤微环境中的TAMs，并检测该治疗方案的效果;沉默SOX-2 和基于Legumain 的微基因疫苗的联合使用的抗肿瘤效果的评价；(4) 研究成果主要以研究论文和独立开发的技术成果（专利）形式公布，四年内争取发表发表SCI论文5篇；培养博士生2名，硕士生6名。.本课题组在四年的研究工作中较好的达到了预期目标：(1)已验证转录调控因子SOX2， Fra等在多种肿瘤组织及细胞系中的表达情况，明确他们在肿瘤的发生、发展中的作用；(2) 进一步证实SOX2的激活对于维持CSCs活性及在致癌过程中起重要作用；(3）确定肿瘤微环境中TAMs的相关因子和CSCs相互作用，以及对肿瘤细胞中SOX2表达水平的调节作用；(4) 开发了基于Legumain的新型微基因疫苗治疗与沉默SOX2在抗肿瘤治疗的效果评价。(5) 发表本基金号标注SCI论文8篇；其中IF大于5分5篇，申请国内专利6项，培养博士生5名，硕士生15名。