狼疮新基因OAZ在间质干细胞异常调控B细胞中的作用机制

遗传免疫缺陷是引起系统性红斑狼疮(SLE)患者发病的重要原因。前期我们发现Olf-1/EBF相关锌指蛋白(OAZ)是16号染色体上新的狼疮致病基因，其mRNA表达在狼疮患者中增高并与抗双链DNA抗体相关，体外OAZ基因沉默后抗核抗体水平下降。同时我们发现狼疮患者间质干细胞生长慢、分化能力差，而这一细胞类型中OAZ基因表达水平远远高于骨髓和外周血细胞，推测OAZ可影响间质干细胞功能，使其负调控B细胞能力减弱而促进自身抗体产生。本项目拟通过基因沉默验证OAZ对间质干细胞的调控作用，通过间质干细胞与B细胞共培养探索OAZ促进自身抗体产生的信号通路，并在体内研究中观察正常间质干细胞移植对这一通路的影响。研究结果有助于弄清OAZ基因的免疫学功能，解密SLE发病机制，为临床应用间质干细胞治疗SLE提供理论依据。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以B细胞异常活化为主要特征的自身免疫病。B细胞在活化过程中受到细胞自身以及微环境中信号的调控，间质干细胞（MSC）被认为在后者中发挥作用。既往我们的研究显示SLE患者中MSC存在异常，且可能与疾病中弥漫性B细胞高反​​应性密切相关，而MSC移植有助于控制患者病情。通过本课题研究，我们发现Olf1/EBF相关锌指蛋白（OAZ）这一狼疮易感基因在MSC中存在高表达，尤其在SLE患者中表达更高。OAZ基因参与了MSC功能调控，体外通过OAZ siRNA下调基因表达后，SLE患者MSC抑制B细胞增殖和终末分化的能力有所恢复，表现为BrdU＋细胞和CD138＋细胞比例下降，免疫球蛋白IgG、IgM以及抗核抗体水平下降。化学因子CCL2水平在OAZ基因沉默后显著降低，而以CCL2中和抗体可完全抵消OAZ基因沉默的效应，提示该因子在OAZ作用通路中发挥重要作用。在MSC移植治疗后，SLE患者体内OAZ基因表达水平逐步下降，且与CCL2水平的升高和抗核抗体水平的降低密切相关，提示OAZ是一个新的SLE治疗靶点。本项目已发表SCI论文2篇，中华系列论文4篇，另有1篇英文文献正在投稿中。相关研究在国际会议（美国风湿病学年会，欧洲风湿病学年会，欧洲骨髓移植年会，亚太风湿病学年会）上交流5次，其中3篇被ISTP收录。