MSC调控IL-21在治疗SLE中的作用和机制研究

间质干细胞(MSC)移植是治疗难治性系统性红斑狼疮(SLE)的一项新技术，前期已观察到患者进行MSC移植后自身抗体水平下降且疾病活动性降低，但其作用机制尚不清楚。我们发现白介素21(IL-21)这一在B细胞分化发育过程中起关键作用的因子在移植后水平显著下降，并且体外研究中IL-21与抗核抗体产生密切相关，推测MSC通过负调控IL-21而发挥其治疗作用。滤泡辅助性T细胞(Tfh)是主要产生IL-21的一类细胞亚群，在本项目中我们拟进行体内外研究明确SLE中Tfh分泌IL-21的能力及对B细胞分化和自身抗体产生的影响，通过动物和人类研究解析MSC对Tfh分泌IL-21的调控作用，弄清这一作用是否与病情改善直接相关，并比较正常人和患者MSC的调控能力差异，探讨MSC发挥作用的分子基础，从而阐明MSC调控IL-21在治疗SLE中的作用及其机制，为临床应用MSC治疗提供理论依据。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种以B细胞异常活化为主要特征的自身免疫病。既往我们的研究显示白介素21(IL-21)这一在B 细胞分化发育过程中起关键作用的因子在间质干细胞(MSC)移植后水平显著下降，并且与抗核抗体产生相关。在本项目中，我们发现作为SLE患者中主要产生IL-21 的一类细胞亚群，外周血滤泡辅助性T细胞(Tfh)比例增高并与浆细胞比例及抗核抗体水平成正比，同时也与疾病活动性密切相关，而糖皮质激素可通过促进凋亡来下调Tfh水平。MSC移植后狼疮鼠Tfh细胞、IL-21及浆细胞水平均降低，与之相对的是，另一类IL-21相关细胞亚群(即Th17细胞)并无明显变化。MSC可抑制细胞分化和增殖，从而实现对Tfh的调控，但对凋亡影响不大，提示其与糖皮质激素在治疗上存在协同性；进一步研究显示MSC的效应主要通过分泌IDO/NO 而非CCL2来实现。此外，我们还观察到狼疮MSC自身存在缺陷，由于miRNA-663的高表达可导致其调控Tfh细胞的能力减弱，以抑制该miRNA表达的MSC治疗狼疮鼠可获得更为优越的疗效。本项目研究结果对现有的MSC治疗SLE机制进行了丰富和补充，目前已发表SCI论文4篇，中华系列1篇，另有2篇英文文献正在投稿中。