新型胰岛素增敏剂的设计、合成和生物活性研究

2型糖尿病的病因之一是胰岛素抵抗。早期干预胰岛素抵抗，不但能很好控制血糖，还可以有效阻止或延缓糖尿病并发症的产生，但现有胰岛素增敏剂大多存在不良反应大的问题。申请者课题组合成的吲哚类化合物GY3在体内外筛选中具有明确的胰岛素增敏活性和降糖活性，且未表现出罗格列酮样的体重增加不良反应，也不具有格列酮类的PPARγ激动作用，因此可能避免和PPARγ激动活性密切相关的其它不良反应。本研究将以吲哚类化合物GY3为先导，应用传统药物设计的方法，进行新型胰岛素增敏剂的设计、合成及生物活性评价工作，力图解决现有胰岛素增敏剂存在的不良反应大的问题。项目还将研究化合物对体内抗炎活性作用靶点环氧合酶的作用，以综合评价化合物潜在的治疗作用或不良反应。项目的实施将发现活性好、安全性高的胰岛素增敏剂，为开发抗2型糖尿病药物提供候选化合物，并为新型胰岛素增敏剂的研究提供理论参考。

吲哚类化合物GY3在体内外筛选中具有明确的胰岛素增敏活性和降糖活性，且未表现出罗格列酮样的体重增加不良反应，也不具有格列酮类的PPARγ激动作用，因此可能避免和PPARγ激动相关的不良反应发生。本研究以化合物GY3为先导，应用传统药物设计的方法，进行新型胰岛素增敏剂的设计、合成及生物活性评价工作，力图解决现有胰岛素增敏剂存在的不良反应大的问题。项目共合成GY3衍生物共108个，对这些化合物进行了促脂肪细胞分化活性、促hepG2肝细胞葡萄糖消耗活性及PPARγ受体激动活性测试，在此基础上选取胰岛素增敏活性强而PPARγ受体激动活性弱的化合物10个进行了体内活性筛选。项目还阐明了GY3降低肥胖2型糖尿病db/db小鼠的血清甘油三酯水平、肝脏脂肪蓄积，以及增加人肝HepG2细胞葡萄糖的消耗、减少HepG2细胞脂肪堆积是通过AMPK途径实现。项目还通过GY3在大鼠体内的药代动力学研究，发现GY3在大鼠体内吸收较快，且具有较强的首过效应。这些结果为开发抗2型糖尿病药物提供候选化合物，并为新型胰岛素增敏剂的研究提供了理论参考。. 项目在SCI收录期刊发表研究论文2篇，在中文核心期刊发表研究论文2篇，另有2篇中文核心期刊论文已接收，申请专利1篇，参加国内学术交流1次。项目实施还加快了课题组的团队建设，推动了自选项目的开展。项目执行期间项目负责人汤磊晋升为教授，并入选教育部新世纪优秀人才支持计划，选拔为贵州省药物研究科技创新人才团队领衔人，获得了贵州省青年创新奖。以项目研究内容为主的“抗2型糖尿病胰岛素增敏剂的研究”获得贵州省科技进步三等奖。