脱氧雪腐镰刀菌烯醇代谢和毒性作用机制的性别差异探索研究

In view of the fact that the food contamination of deoxynivalenol (DON) is relatively serious in our country, population data for biomarkers of exposure are lacking and the studies of biomarkers of effect are just beginning. This project will focus on discovery of DON biomarkers. By combination of non-targeting screening and targeting quantification, this study aims to explore the gender differences in mechanisms of metabolism and toxicity of DON. In this project, by the paired samples of the diet and the biofluid which have been obtained by duplicate diet approach, the studies on the relationship of DON exposures between in vitro and in vivo will be conducted, and sex differentiated DON human exposure biomarkers will be found. By the models of metabolism in living animals, the effect biomarkers of DON with gender differences will be screened out, and on this basis, the effect biomarkers of DON with gender differences of populations in typical regions will be obtained, and which will be used together with exposed biomarkers as biomarkers for evaluating gender differences of DON. The biological significance of them will be analyzed, and the metabolic pathways and molecular mechanisms involved will be studied on thoroughly. All the studies will serve to provide basic data support for the accurate assessment of DON and other trichothecenes and the formulation of the limit standard.

鉴于脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）在我国的粮食污染状况较为严重、暴露生物标志物的性别差异研究人群数据缺乏、效应生物标志物研究刚刚起步，本项目拟以DON为研究对象，以DON生物标志物的发现为核心，以DON代谢和毒性作用机制的性别差异为研究目标，以代谢组学的非靶向筛查和靶向定量相结合研究为技术手段，进行一系列探索研究。利用DON暴露典型地区“双份饭”调查采集的配对膳食样品和人体尿液样本，进行体内外暴露的相关性研究，找到具有性别差异的DON人体暴露生物标志物；利用活体动物体内代谢模型，筛选出DON性别差异效应生物标志物，在此基础上，获得典型地区人群性别差异的效应生物标志物，并与暴露生物标志物一起作为评价DON性别差异的生物标志物。分析它们的生物学意义，并对其涉及的代谢路径和分子机制进行深入研究。通过本项目的研究，为国内外对DON和其他单端孢霉烯族毒素准确进行风险评估、制定限量标准提供基础数据。

脱氧雪腐镰刀菌烯醇在我国的粮食污染状况较为严重，中国第四次、第五次和第六次总膳食研究中，DON在谷物中的检出率分别为75%、100%和100%，我国一般居民DON的膳食暴露量相对很高。DON在食品加工过程中很难被降解，其毒性在一般情况下很难被破坏，因此在食品和环境中具有极高的残留浓度，对人体和动物的健康产生巨大威胁。鉴于DON污染的广泛性和其毒性作用，找到其有效的生物标记物、进行准确的暴露评估是必要的。DON暴露生物标志物的性别差异研究人群数据缺乏、效应生物标志物研究刚刚起步。本项目以DON为研究对象，以DON生物标志物的发现为核心，以DON代谢和毒性作用机制的性别差异为研究目标，以代谢组学的非靶向筛查和靶向定量相结合研究为技术手段，进行了一系列探索研究。首先，利用DON暴露典型地区“双份饭”调查采集的配对膳食样品和人体尿液样本，进行了膳食暴露和内暴露相关研究，了解了我国人群DON膳食暴露和内暴露水平，进一步进行了体内、外暴露的相关性研究，结果表明，基于生物标志物的暴露评估方法可被应用于食品安全风险评估中；其次，搭建了基于非靶向代谢组学和靶向代谢组学联用的真菌毒素效应生物标志物的发掘与认知的平台，建立了超高效液相色谱-串联四级杆/静电场轨道阱高分辨质谱（Orbitrap）的非靶向和靶向筛查方法，一次性检测多种效应生物标志物，方法具有高通量、高特异性、高准确性和高灵敏度，已应用于实际样品的痕量检测。在此基础上，以大鼠体内代谢模型，发现并鉴定了DON性别差异效应生物标志物。雄性大鼠比雌性大鼠对DON更加敏感，DON主要影响类固醇激素合成途径等。最后，进行了典型地区人群性别差异的效应生物标志物研究，DON高暴露和低暴露人群的一些氨基酸、脂肪酸含量有显著差异。通过本项目的研究，为国内外对DON和其他单端孢霉烯族毒素准确进行风险评估、制定限量标准提供基础数据。在本项目资助下，作为第一/通讯作者发表高水平文章2篇，均为基金第一标注文章，包括J Adv Res (IF: 10.479) 和 Food Control (IF: 5.548) 。