LL37-DNA复合物调控CRSwNP组织中BAFF的表达及机制研究

LL37 not only has the capacity to kill a wide variety of microbes, but also can modify host immune and growth responses mediated by Toll like receptors. LL37 can bind endogenous DNA released by dying cells into LL37-DNA complex, which plays an important role in the pathogenesis of inflammatory diseases induced by TLRs. Evidences demonstrated elevated expression of LL37 and TLRs in the chronic rhinosinusitis with nasal polyps(CRSwNP). Our previous results showed the deposition of the LL37-DNA complex in nasal polyps. Our previous research demonstrated that the epithelial cells could express B cell activating factor (BAFF), which may contribute to the pathogenesis of CRSwNP via the local induction of IgA and activation of B cells. Based on the previous results, the study aimed to explore the molecular mechanism of elevated BAFF in the nasal epithelial cells in response to the LL37-DNA complex. Then, the regulation of activated epithelial cells by LL37-DNA complex on B cells will be assessed. Finally, direct chemotaxis of LL37-DNA complex on the macrophages, mast cells and eosinophils will be investigated. The study is expected to indicate the mechanism of BAFF expression induced by LL37-DNA complex.

抗菌肽LL37可通过TLRs介导的免疫反应中发挥重要的调控作用。LL37结合组织中坏死细胞释放的寡核苷酸链形成LL37-DNA复合物，后者通过结合TLRs介导了多种炎性反应性疾病的发生。慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）上皮LL37和TLRs表达增加，早期实验证实CRSwNP组织中有LL37-DNA复合物沉积，LL37-DNA复合体可刺激鼻黏膜上皮细胞高表达B细胞活化因子（BAFF）。本课题拟在前期研究的基础上深入研究LL37-DNA复合体介导CRSwNP黏膜上皮细胞表达BAFF的分子机制，阐明TLRs是否在其中发挥作用，然后进一步研究受LL37-DNA复合体刺激的上皮细胞对B细胞免疫调控作用、对巨噬细胞的、肥大细胞和嗜酸性粒细胞的趋化作用；最后，在组织水平分析鼻息肉组织中LL37-DNA复合物的形成与组织中BAFF的表达的相关性。

LL37可通过结合DNA形成LL37-DNA复合物介导多种特异性免疫反应及自身免疫反应性疾病。慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)是鼻黏膜组织中固有免疫和特异性免疫反应共同作用下的黏膜炎性反应，CRSwNP组织中B细胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)的高表达参与特异性免疫的发生，推测组织中的LL37通过结合组织中DNA形成LL37-DNA复合物介导组织的特异性反应。本课题分别从LL37-DNA 复合物作用于鼻黏膜上皮细胞的亚细胞定位、LL37-DNA 复合物刺激上皮细胞诱导BAFF 高表达的分子机制、LL37-DNA 复合物对单个核细胞的免疫调控作用和鼻息肉组织中LL37-DNA 复合物的沉积与组织中BAFF 的表达的相关性四个方面进行了研究。研究结果结果显示在慢性鼻窦炎的钩突组织中LL37的表达与BAFF的表达具有显著的相关性(P=0.003)，LL37-DNA复合物通过鼻黏膜上皮细胞TLR3和TLR9调节炎性细胞因子IL-8的表达，同时调控BAFF特异性免疫反应因子的表达。LL37-DNA复合物作用与鼻黏膜上皮细胞后可诱导单核细胞向巨噬细胞的分化，后者在CRSwNP的特异性免疫反应中发挥重要作用，综合分析上述研究揭示LL37可与组织中游离的DNA结合形成LL37-DNA复合物刺激鼻黏膜细胞，通过TLR3和TLR9介导炎性反应，参与对单核细胞分化的调控，同时通过促使BAFF的高表达参加黏膜组织中的特异性免疫反应，该研究揭示了LL37作为固有免疫反应多肽还同时参与黏膜特异性免疫反应，为进一步揭示慢性鼻窦炎的发病机制以及更好的治疗靶点提供了参考。