新型隐球菌靶酶的克隆、三维结构研究和抑制剂设计

本研究在国内外率先建立了活性构象搜寻新方法ACSBAIA法，创建了基于结构知识的序列联配新方法，扩大了同源蛋白模建的适用范围。首创了二项合成新工艺，解决了抗真菌药物合成中多年悬而未决的技术难题。建立了抗真药物活性筛选方法。模建了白色念珠菌羊毛甾醇14α-去甲基体化酶的三维结构，识别了活性位点。基于靶酶的活性位点，成功设计出一类全新结构类型的抗真菌活性先导化合物，该设计的最大创新点是避开了对人造成损害的药物与靶酶血红素辅基结合。设计合成出200多个抗真菌活性新化合物，发现多个活性高于现有药物的化合物，其中特苄康唑已立项作为国家一类新药进行开发。在《 J Med Chen》、《中国科学》等权威期刊发表论文15篇，获得第二届施维雅全国青年药物化学奖，申请国家发明专利2项。