抗真菌药物作用的分子机理和创新设计研究

研究发现唑类抗真菌药物分子的2位叔醇羟基和3位侧链是两个活性极其相关的部位，但用国内外建立的靶酶三维结构都无法解释其作用机理。由于后者恰是目前抗真菌药优化设计的主要部位，因此严重制约了唑类抗真菌药物的创制研究。本课题以解决这个瓶颈技术为目标，综合利用计算机辅助药物分子设计技术、分子生物学技术、分子药理学技术和化学合成技术，制备真菌靶酶羊毛甾醇14a-去甲基化酶，更精确的模建其三维结构，建立基于靶酶的抗真菌药物高通量筛选方法，通过3D-QSAR、靶酶对接、基因突变等多种方法，确证该类药物与靶酶的作用位点，重点考察靶酶与药物分子中2位叔醇羟基和3位侧链结合的功能残基，准确全面的揭示药物-靶酶相互作用的分子机制。并以此为依据，进行抗真菌药物的结构优化设计、虚拟高通量筛选和全新药物设计三个方面创新设计研究，以期发现活性更强、抗真菌谱更广、毒性更低的新型抗真菌药物。