Klotho-integrin β1/MAPK信号通路在糖尿病心肌病心肌间质纤维化中的保护作用

Myocardial fibrosis is a major player in the pathophysiology of DCM，however, the underlying detail mechanism mediating fibrosis in DCM remains unknown. Our preliminary findings have revealed that increased collagen deposition and decreased Klotho expression in type 2 DCM mice, indicating that Klotho may play a role in the development of fibrosis in DCM. However，whether Klotho could build the bridge between insulin resistance and myocardial fibrosis in DCM remains unclear. Thus, we hypothesized that Klotho/MAPK pathways may participate in the.pathophysiologic proceeding of cardiac fibrosis in DCM. Our project plans to establish the insulin-resistant cardiac fibroblast model to explore the mechanisms of Klotho involved in collagen deposition in DCM under both gene silencing and overexpression conditions in vivo; to use type 2 DCM mice as models to elaborate the role of Klotho/MAPK pathways in cardiac fibrosis in DCM. By investigating the common pathway of insulin resistant states and DCM cardiac fibrosis, our present study is expected to provide attractive drug targets for treating DCM...新下载PDF的正式

心肌间质纤维化是糖尿病心肌病（DCM）的主要病理过程，但其发病机制尚不清楚。我们前期研究工作表明，2型DCM小鼠心肌间质胶原沉积明显增加，并且Klotho蛋白表达明显降低，提示Klotho蛋白可能参与了DCM心肌间质纤维化的过程。但Klotho蛋白能否成为架起胰岛素抵抗和心肌间质纤维化之间的桥梁，成为调控DCM心肌间质纤维化的关键信号分子尚不清楚。因此，我们提出如下假说：Klotho/MAPK信号途径可能是介导2型DCM心肌间质纤维化的关键信号通路。本课题拟建立胰岛素抵抗的心肌成纤维细胞模型，探讨KL基因沉默和过表达对胶原合成的调控机制以及信号传导途径；并以2型DCM小鼠为模型，研究在体内情况下，KL基因过表达对MAPK信号途径的影响以及逆转2型DCM心肌间质纤维化进程的可行性。该课题可望通过探寻胰岛素抵抗与DCM心肌间质纤维化之间的共同通路，为DCM的治疗提供新的干预靶点

目的：可溶性klotho与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗是糖尿病心肌病的重要特征。我们实验的研究目前可溶性klotho在糖尿病心肌病中的作用机制。.方法：我们运用高脂联和链尿佐菌素建立2型糖尿病小鼠模型，运用高糖加高胰岛素建立胰岛素抵抗小鼠心肌成纤维细胞模型。在体内和体外实验中运用klotho过表达腺病毒来研究klotho蛋白在糖尿病心肌病中的作用。.结果：在胰岛素抵抗状态下，心肌成纤维细胞出现klotho蛋白的下降。伴随着分泌过多的胶原。糖尿病小鼠出现胰岛素抵抗，炎症，胶原I/III的沉积，心肌收缩功能的受损和代谢综合征。我们还研究了信号通路，发现伴随着klotho的下降,akt信号通路受损，erk信号通路激活；而klotho的过表达,受损akt信号通路恢复，激活的erk信号通路减少。.结论：我们的实验结果证实 Klotho蛋白通过改善选择型胰岛素抵抗在糖尿病心肌病发挥着保护作用，揭示了在人类糖尿病心肌病中的潜在保护作用。