PGF2α-FP受体信号通路在调控糖尿病性心肌病心肌间质纤维化中的作用

Interstitial fibrosis in the myocardium is a prominent feature of diabetic cardiomyopathy (DCM), however, the mechanism mediating fibrosis in DCM remains incompletely understood. In our previous NSFC，we have proved that antagonizing TGF-β can only alleviate but not completely prevent myocardial fibrosis. Recently, PGF2α/FP receptor signaling was found to facilitate pulmonary fibrosis independent of TGF-β. Our initial findings have shown that PGF2α-FP receptor signaling is closely related to collagen synthesis in cardiac fibroblasts, however, whether PGF2α-FP receptor signaling bridge the gap between insulin resistance and myocardial fibrosis in DCM remains unclear. We intend to establish an insulin-resistant cardiac fibroblasts model to investigate the signaling mechanism of FP receptor in regulating collagen synthesis under FP receptor gene over-expression or silencing conditions, independently of TGF-β. Then we use type 2 DCM FP-/- mice as models to explore the role of PGF2α-FP receptor/PKC/Rho kinase signaling pathway in regulating DCM myocardial interstitial fibrosis. By investigating the common pathway of insulin resistance and DCM myocardial interstitial fibrosis, the present study is expected to provide potoential therapeutic targets for early prevention of DCM.

心肌间质纤维化是糖尿病心肌病(DCM)的主要病理改变，但其调控机制尚未完全阐明。我们前项NSFC发现TGF-β干预只能减轻却不能完全遏制心肌纤维化的进程。新近研究发现PGF2α-FP受体是除TGF-β外又一致肺纤维化途径。我们初步研究显示PGF2α-FP受体信号通路与心肌成纤维细胞胶原合成密切相关，但其能否通过对PI3K/Akt和PKC/Rho激酶信号通路的调控，架起胰岛素抵抗和DCM心肌间质纤维化的桥梁尚不清楚。本课题拟建立胰岛素抵抗的心肌成纤维细胞模型，探讨FP受体过表达和FP受体基因沉默对胶原合成的调节作用及信号转导机制，并证实该通路独立于TGF-β；以2型DCM FP-/-小鼠为模型，探讨PGF2α-FP受体/PKC/Rho激酶信号通路在DCM心肌间质纤维化中的作用和干预后的效果。该研究可望通过深入研究胰岛素抵抗与DCM心肌间质纤维化的共同途径，为DCM早期防治提供新的思路和靶点。

糖尿病性心肌病（ diabetic cardiomyopathy， DCM）是糖尿病患者心力衰竭发生率高和死亡率高的主要原因，但其发生和调控机制尚未阐明，因此缺乏有效的干预措施。本项目应用细胞生物学、分子生物学、病理组织学等技术，以心肌成纤维细胞和2型 DCM 大鼠为研究对象，对FP受体/PKC/Rho激酶信号通路在 DCM 发生发展中的作用进行了深入探讨。同时，我们开展了FP受体在糖尿病大血管病变发生发展中的作用。结果显示：（1）胰岛素抵抗状态下PGF2α可显著增高心肌成纤维细胞FP受体和胶原I、III的表达水平；（2）PGF2α不仅使FP受体/PKC/Rho激酶信号传导通路激活还钝化PI3K/Akt信号通路； PGF2α可通过FP受体/PKC/Rho激酶信号通路刺激大鼠心肌成纤维细胞胶原I、III mRNA和蛋白质的表达；（3）PGF2α刺激胶原表达I、III的增加均是通过FP受体信号通路实现的，其作用独立于TGF-β1信号通路；（4）2 型 DCM 大鼠以左室舒张功能障碍为主要表现，伴有轻微的收缩功能异常；（5）2 型 DCM 大鼠心肌 FP受体表达升高，同时伴有 Akt 磷酸化降低；（6）FP受体基因沉默能够有效增加心肌 Akt 的活性，改善糖脂代谢异常，降低胰岛素抵抗的发生；（7）FP受体基因沉默能够有效降低心肌PKC及Rho的表达，逆转了左室间质纤维化的进程；（8）FP受体基因沉默能够有效降低主动脉JNK的表达，逆转了主动脉间质纤维化的进程。