CIDEC/AMPK信号通路在糖尿病性心肌病心肌间质纤维化中的作用

Myocardial interstitial fibrosis is a prominent feature of diabetic cardiomyopathy (DCM), however, the mechanism mediating fibrosis in DCM remains incompletely understood. Our preliminary findings have shown that increased collagen deposition and elevated CIDEC were seen in type 2 DCM rat, indicating that CIDEC might be invovled in DCM myocardial interstitial fibrosis. However, whether CIDEC could build the bridge between insulin resistance and myocardial fibrosis in DCM remains unclear. Accordingly, we hypothesized that CIDEC/AMPK signaling pathway may be the key link of interstitial fibrosis in DCM. This project plans to establish the model of insulin-resistant cardiac fibroblasts to investigate the signal transduction mechanism of CIDEC in collagen synthesis under both overexpression and gene silencing conditions; to use type 2 DCM rat as models to explore the role of CIDEC/AMPK signaling pathway in DCM myocardial interstitial fibrosis. By investigating the common pathway of insulin resistance and DCM myocardial interstitial fibrosis, the present study is expected to provide new ideas and targets for early prevention and treatment of DCM.

心肌间质纤维化是糖尿病性心肌病（DCM）的主要病理改变，但其调控机制尚未阐明。我们前期工作显示，2型DCM大鼠心肌组织间质胶原沉积明显增多，且CIDEC蛋白表达显著升高，提示CIDEC可能参与DCM心肌间质纤维化的进程。但CIDEC是否能够成为整合胰岛素抵抗和心肌间质纤维化的关键性蛋白，在DCM心肌间质纤维化的形成过程中发挥桥梁性作用尚不清楚。因此，我们提出如下假说：CIDEC/AMPK传导途径可能是介导2型DCM心肌间质纤维化的关键环节。本课题拟建立心肌成纤维细胞的胰岛素抵抗模型，探讨CIDEC过表达及CIDEC基因沉默对胶原合成的调控机制及信号转导途径；并以2型DCM大鼠为模型，研究在体情况下，CIDEC基因沉默对AMPK信号途径的影响以及逆转2型DCM心肌间质纤维化进程的可行性。该研究可望通过深入研究胰岛素抵抗与DCM心肌间质纤维化的共同途径，为DCM早期防治提供新的思路和靶点。

心肌间质纤维化是糖尿病性心肌病的主要病理改变，但其发生和调控机制尚未阐明，因此缺乏有效的干预措施。本项目应用细胞生物学、 分子生物学、病理组织学、超声影像学及心导管等技术，以心肌成纤维细胞和 2 型糖尿病大鼠为研究对象, 对 CIDEC/AMPK 信号通路在 DCM 发生发展及肺小动脉重构中的作用进行了深入探讨，并同时研究了CIDEC基因多态性对代谢综合征风险及降压药物效果的影响。结果显示：(1) 高糖和高胰岛素刺激均引起心肌成纤维细胞 CIDEC 表达升高；(2) 高糖和高胰岛素共同刺激引起心肌成纤维细胞 CIDEC 表达升高更为显著，进而抑制 AMPK 磷酸化激活；AMPK 活性抑制可导致 I 型胶原和 III 型胶原合成增多；(3) 2 型 DCM 大鼠以左室舒张功能障碍为主要表现, 伴有轻微的收缩功能异常；(4) 2 型糖尿病大鼠心肌组织 CIDEC 表达升高，同时伴有 AMPK 磷酸化水平降低和 I 型、III 型胶原合成增多，提示 CIDEC/AMPK 信号通路参与 DCM 心肌间质纤维化；(5) CIDEC 基因沉默能够有效增加心肌 AMPK 的磷酸化水平，改善糖脂代谢异常，降低胰岛素抵抗的发生，减少了胶原合成，逆转了左室心肌间质纤维化的进程，改善了左室收缩和舒张功能；(6) 2型糖尿病大鼠肺小动脉中膜、外膜增厚，平均肺动脉压力轻度升高，同时伴有肺组织CIDEC表达升高， AMPK磷酸化水平降低，而CIDEC基因沉默可以部分逆转这一病理生理过程，提示 CIDEC/AMPK 信号通路可能参与2型糖尿病大鼠肺小动脉重构；(7) 中国汉族人群中，CIDEC rs2479 A等位基因是空腹血糖升高的独立危险因素，且与甘油三酯进展独立相关。CIDEC rs1053239 C等位基因及rs2479 A等位基因预示血压的进展及ACEI/ARB类降压药良好的降压效果。