α-突触核蛋白98聚集体形成在帕金森氏病发病中的作用及分子机制研究

There are 1.72 million (the largest all over the world) Parkinson's disease patients in China. Recently it was shown that a large number of α-synuclein(α-syn) aggregates associated with synapses dysfunction located at the midbrain of PD.About 15% of the α-syn is truncated in these aggregates,which can induce and speed up the aggregation of α-syn. And our early studies have shown that α-syn 98(deletion of exon 3 and exon 5) over-expressing dopaminergic cells were demonstrated significantly increased cytotoxicity and aggregate formation in presence of neurotoxicity agent.In this study, the tree shrew, a new experimental animal with character of high degree of evolution、anatomy and physiology close to human、physiological function and biochemical metabolism similar to human, was used to study the relationship between α-syn 98 aggregation and α-syn aggregation, the role of the aggregation in the neuron synapse,and the relationship between neuronal damage and tree shrew pathological behavior.Then ,the role and molecular mechanism of α-syn98 in the pathogenesis of PD can be clarified ,and it can offered effective theoretical basis for its treatment.

目前中国有172万帕金森病（PD）患者，总数居世界第一。研究表明，PD病人脑内存在大量可导致神经元突触功能受损的α-突触核蛋白聚集体，其中有15%的α-突触核蛋是以截短体的形式存在的，该截短体的存在能够诱导并加速全长α-突触核蛋白的聚集。我们前期的研究表明，作为截短体形式之一的、缺失外显子3和5的α-突触核蛋白98，在其过表达的神经元内更易形成聚集体并对神经元产生损伤作用。因此，本课题拟用树鼩这种神经系统高度发达并在解剖学和生理学特性上更接近于人的新型实验动物，研究α-突触核蛋白98聚集对α-突触核蛋白聚集的影响、以及所形成的聚集体对树鼩神经元的损伤作用，从而建立该损伤作用与帕金森氏病病理行为之间的关系网络，最终阐明α-突触核蛋白98聚集体形成在帕金森氏病发病中的作用及分子机理，为此病的治疗提供理论依据。

目前中国有172万帕金森病（PD）患者，总数占世界第一。研究表明，PD病人脑内存在大量可导致神经突触功能受损的α突触核蛋白聚集体，其中有15%的α突触核蛋白是以短截体的形式存在的，该截短体的存在能够诱导并加速全长α突触核蛋白的聚集。我们前期的研究表明，作为截短体形式之一的、缺失外显子3和5的α突触核蛋白98，在其过表达的神经元内更易形成聚集体并对神经元产生损失作用。因此本项目以α突触核蛋白选择性剪切体ɑ-syn98为切入点，通过体外细胞实验和体内动物实验相结合的方法，试图揭示α-syn98与PD的典型病理特征之间的相关性。同时用树鼩这种神经系统高度发达并在解剖学和生理学特性上更接近于人的新型实验动物，研究其α突触核蛋白的功能，对其在各脑区的分布及对神经元的作用进行研究，从而建立该损伤作用和帕金森氏病病理行为之间的关系，为树鼩成为可能的PD动物模型提供科学依据。