黄芩素经拮抗α-突触核蛋白聚集体的形成和播散干预帕金森病发展及机制研究

α-突触核蛋白(α-Syn)寡聚体、多聚体等聚集体对神经元的毒性在帕金森病(PD)发病机制中有重要作用，同时聚集体还可诱导临近神经元内的α-Syn单体形成新的聚集体，进一步加重毒性损伤，目前对该类朊蛋白机制尚缺乏干预措施。本研究组前期发现黄芩素在体外可降解α-Syn多聚体为稳定性寡聚体，该稳定性寡聚体难以再自聚产生多聚体，并可抑制α-Syn单体聚集形成多聚体。我们推测黄芩素可能通过拮抗α-Syn聚集体的形成和传播，阻断类朊蛋白途径，从而干预PD的发展。为验证上述假说，本研究采用分子生物学、荧光成像、电子显微镜等技术，通过细胞和在体实验研究黄芩素对α-Syn多聚体的降解作用及相关机制，阐明稳定性寡聚体对胞内α-Syn聚集体形成、播散及PD相关病理指标的影响，旨在获得黄芩素拮抗类朊蛋白途径的可靠证据，为确立黄芩素作为治疗早期PD的新药物提供充分的科学依据。

帕金森病(Parkinson disease，PD)特征性病理改变包括多巴胺能神经元变性丢失、残留神经元胞浆中出现以α-突触核蛋白(α-Synuclein，α-Syn)为主要成分的Lewy小体。目前认为α-Syn在胞内堆积形成的寡聚体对神经元的毒性是导致神经元变性缺失的重要原因。在本课题中，在给予老年小鼠持续小剂量鱼藤酮灌胃后发现在肠内神经、脊髓和中脑均可见α-Syn寡聚体表达的明显升高，提示环境因素可导致体内α-Syn寡聚体升高。与此同时，我们对不同年龄小鼠肠内神经、脊髓和中脑内α-Syn寡聚体连续进行检测，结果也发现幼年小鼠和老年小鼠神经系统α-Syn寡聚体有显著性差异，显示老化因素也可促进体内α-Syn寡聚体升高。其后，我们采用电子显微镜等技术对α-Syn寡聚体损伤多巴胺能神经元机制进行了在体研究，结果表明α-Syn寡聚体可通过氧化应激途径介导多巴胺能神经元的损伤，进而出现多巴胺等神经递质的降低以及PD症状。因此，在体内降解α-Syn寡聚体有望阻止或延缓PD病情进展。黄芩素是我们祖国医学治疗帕金森病的传统中药之一，为研究其降解α-Syn寡聚体的作用，我们首先在体外进行相关实验，结果显示黄芩素在体外可有效地抑制α-Syn单体聚集形成α-Syn多聚体。其后，我们使用黄芩素干预了慢性帕金森病小鼠模型，结果提示黄芩素在体内可通过降解α-Syn寡聚体，以减轻α-Syn毒性，进而保护多巴胺能神经元，并提高多巴胺等神经递质水平，从而改善帕金森病小鼠行为学症状。为此，本课题揭示了环境和老化因素可导致体内α-Syn寡聚体增加，而该寡聚体又可通过氧化应激途径介导多巴胺能神经元损伤。而黄芩素则可通过在体内降解α-Syn寡聚体，减轻α-Syn毒性，达到延缓帕金森病进展的目的。但后续还需进一步观察黄芩素经其他给药方式对帕金森病模型的疗效，同时还需从细胞水平进一步研究黄芩素降解α-Syn寡聚体的作用机制。