Tau调节α-突触核蛋白“毒株”形成及帕金森病发病的机制研究

The aggregation of α-synuclein (α-syn) plays a pivotal role in the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD). However, different PD patients show distinct pathological and clinical features. Recent studies demonstrate that α-syn can aggregates into different strains, causing distinct pathology in the brain. The molecular mechanisms underlying the formation of different α-syn strains remain unknown. Our preliminary data show that Tau colocalize with α-syn in Lewy bodies of PD patients. Tau promotes α-syn aggregation in a concentration-dependent manner in vitro, forming a strain with unique morphological features and seeding activities. Based on these data, we hypothesized that Tau can regulate the aggregation of α-syn, promoting the formation of a strain with distinct pathogenicity and propagation characteristics, which can spread in dopaminergic neurons and lead to the occurrence of PD. It remains unknown how Tau regulates the accumulation of α-syn, and how the heterozygous aggregates participate in the pathogenicity and propagation of the PD pathology. This study intends to use molecular biology, histomorphology, animal behavior and other methods to explore the regulatory mechanism of Tau on the accumulation of α-syn and the formation of different strains, and clarify the role of Tau in the pathogenesis of PD. This project will deepen our understanding of PD pathogenesis, and provide new ideas on searching for novel therapeutic targets for PD.

α-突触核蛋白（α-syn）的异常聚集在帕金森病（PD）发病中起关键作用，但不同PD患者的病理和临床特征各不相同，最近的研究发现α-syn可聚集形成不同的“毒株”，其分子机制尚不明确。我们的前期研究发现PD患者路易小体内存在Tau蛋白与α-syn的共定位，且试管中Tau蛋白可浓度依赖性促进α-syn聚集，并形成独特形貌特征及“接种”能力的“毒株”。据此我们提出假说：Tau蛋白可调控α-syn的聚集过程，使其形成致病能力不同的“毒株”，在多巴胺能神经元中扩散，导致PD的发生。目前尚不明确在PD发病过程中Tau调控α-syn聚集的机制，以及两者形成的复合蛋白聚集体的致病性和传播性有何特点。本研究拟采用分子生物学、组织形态学、动物行为学等方法，探讨Tau对α-syn聚集及不同“毒株”形成的调节机制，明确Tau蛋白在PD发病中的作用，深化对PD发病机制的认识，为寻找新的PD治疗靶点提供思路。

帕金森病(PD)发病过程中，α-突触核蛋白(α-syn)发生异常聚集的机制尚未明确。 我们前期研究发现PD患者路易体内存在Tau蛋白与α-突触核蛋白的共定位，体外实验发现Tau 蛋白可促进α-syn聚集。据此我们提出假说 :Tau蛋白与α-syn相互作用导致两者的共同聚集和PD的发病。目前尚不明确Tau和 α-syn的相互作用是否参与PD的发病，也不清楚两者形成的α-syn-Tau蛋白聚集体的病理特性。本研究拟采用分子生物学、细胞生物学、组织形态学、动物行为学等方法，利用α-syn转基因小鼠和Tau基因敲除小鼠模型，探讨Tau对α-syn聚集特性和神经毒性的调节作用，及其在PD发病过程中的作用，以期深化我们对PD发病机制的认识，为寻找PD新的治疗靶点提供新的思路。