抗癌药紫杉醇类似物的合成研究 (V)

Based on the advanced research results in the previous projects, this program is aimed at conversional synthesis of the taxoid skeleton with the nitrogen-containing three-ring [6+8+6] system mainly by a coordinate formation of delta-lactone-cleavage of N-C(19) bond and formation of N-C(6) bonds, Grob fragementation, as well as a tandem O3 oxidation-Aldol condensation, from richly-occuring C19-diterpenoid alkaloid deltaline as the starting material. Finally, the target compound and its derivatives are prepared by construction of D-ring using a method developed by us, introduction of 2-OBz and 13 alpha-chain moieties, for screening the anticancer activity and the research of structure-activity relationship. The results probably led to the new anticancer drugs with higher activity and lower toxicity. In addition, the study on correlation between the taxoids and diterpenoid alkaloids also has very important academic value and perspectives of potential application.

在已有研究基础上，以天然丰富产C19-二萜生物碱德尔塔林 (deltaline)为原料，主要经协同的delta-内酯形成/C(19)-N键裂解/N-C(6)键形成、Grob裂解以及串联臭氧裂解-Aldol反应转化合成具有10-含氮取代的三环 [6+8+6]体系的紫杉醇母核物，最后，经本课题新发展的方法构建D环，再引入2-OBz和13 alpha-侧链成系列目标物，供抗癌活性筛选和构效研究，为寻找更好的抗癌药提供条件。化学上，以更新的方法将紫杉醇类与二萜生物碱沟通，有重要的学术价值和潜在应用前景。

首次转化合成了3个关键中间体5，7和9。 为进一步深入研究凛定基础。其特点是：1） 5和7的C－l羟基以δ-内酯形式保护；2） 7具6／8／6环系；3）9含有γ－内酯的D环。找到了影响影响关键中间体5收率的主要因素（N原子的状态以及16-O-取代基羟基、酯基)。同时，以优化的条件(NaH/THF, rt)高收率（71%）地制备了关键中间体5。通过仔细分析归纳，以德尔塔林(detaline,1)为原料，应用环变形策略（裂环、并环与扩环以及重排等），转化合成了9类型复杂骨架的C19-二萜生物碱，具有重要的学术价值和潜在的应用前景。发现一种新的裂解C(17)-C(7)键的方法，即热解N-去乙基化合物22顺利地高收率地制得7，17-次裂的化合物23和24。該法具有重要的应用价值。上述研究结果与2003年以来本课题组研究药用二萜生物碱的内容合并申请，并获2014年度教育部自然科学一等奖。发表研究论文8篇，综述1篇。培养博士生3名，硕士生2名。