基于核酸适配体的新型肿瘤多药耐药逆转剂的研究和应用

The most important way to improve the effect of chemotherapy is to reverse tumor multidrug. In this project, by combining of molecular engineering technology, assembly of functional nucleic acid，in vivo imaging，biomedicine and oncology, we hope to develop a new tumor multidrug resistance reversal agent based on aptamer. Aptamer with higher tumor multidrug resistance reversal effect will be acquired by modification and optimization. Moreover, a kind of aptamer mediated DNA nano-carrier will be developed which render this drug carrier with multidrug resistance reversal and excellent drug carry ability for targeting therapy in liver cancer cell and tumor in living body. This study will not only apply a novel, low toxicity, high efficient tumor multidrug resistance reversal agent, but also further expand the applications of aptamer in biomedicine area.

逆转肿瘤多药耐药现象是提高肿瘤化疗效果的最重要手段。本项目结合分子工程技术、核酸组装技术、生物医学和肿瘤学等交叉学科和前沿技术，针对肿瘤多药耐药蛋白特异结合的核酸适配体，设计和优化核酸适配体识别位点，发展和研究新型的基于核酸适配体的肿瘤多药耐药逆转剂，并进一步设计和构建核酸适配体介导的MDR逆转和DNA纳米药物载体，在细胞与活体两个层次，实现肿瘤多药逆转与肿瘤靶向治疗一体化，为肿瘤多药耐药逆转、药物传递、肿瘤靶向治疗、以及药物研发等提供技术平台。该项目为开发肿瘤多药耐药逆转剂提供一种新的思路和方法，也为拓展核酸适配体在药物研发领域的更深层次发展做出贡献。

本项目围绕核酸适配体（Aptamer）逆转肿瘤多药耐的科学问题，研究和发展了一种新型的基于核酸适配体的肿瘤多药耐药逆转剂，设计和构建了核酸适配体介导的MDR逆转和DNA纳米药物载体，在细胞与活体两个层次，实现了肿瘤多药逆转与肿瘤靶向治疗一体化研究。并在此基础上，进一步开展了基于核酸适配体的间充质干细胞分选、示踪研究，设计和构建了多种功能核酸适配体探针用于生物大分子检测与细胞荧光成像研究工作。主要包括以下五方面内容：（1）核酸适配体设计、构建及肿瘤多药耐药逆转效果研究；（2）基于肿瘤微环境触发和Aptamer介导的DNA纳米载体用于肿瘤耐药逆转与靶向给药治疗研究；（3）小鼠骨髓间充质干细胞核酸适配体的筛选及应用研究；（4）基于Tissue-SELEX技术筛选的肝癌组织切片核酸适配体研究与应用；（5）基于功能化核酸适配体探针用于生物大分子检测与细胞荧光成像研究应用。本项目的实施为肿瘤多药耐药耐药逆转提供了一种新型的低毒、高效、高选择性的肿瘤多药耐药逆转剂和潜在的肿瘤化疗辅助剂，pH-d3-DT-Dox纳米组装体有望发展成为一种新型、高效的治疗多药耐药肿瘤的靶向药物，实现多药耐药肿瘤的诊疗一体化，并为拓展Aptamer在医学治疗领域的应用作出创新贡献。项目执行期间共发表SCI论文11篇，申请并获授权的国家发明专利3项，培养了一批具有化学与生物医学交叉学科综合知识的青年青年骨干和研究生。