木豆叶中二苯乙烯类化合物抑制PTP1B的构效关系和作用机制研究

Insulin resistance plays a key role in the development of type Ⅱ diabetes. PTP1B (protein tyrosine phosphatase 1B) mainly take part in the insulin-dependent signaling cascade and are considered as a possible target for the treatment of type 2 diabetes. In our previous study, we have found a series of stilbenes from the leaves of Cajanus cajan with potent hypoglycemic activity. The preliminary study on the action mechanism indicated these stilbenes can inhibite the activity of PTP1B. Based on the previous study, this project will further isolate and identify stilbenes from the leaves of Cajanus cajan as well as evaluate their PTP1B inhibitory activities. Besides, we will also focus on analysis of their structure-activity relationship and elucidation of the molecular mechanisms underlying the regulation of PTP1B. Our study will provide the scientific basis for the development of novel antidiabetic lead compound with clear targets and distinct mechanisms.

胰岛素抵抗在Ⅱ型糖尿病的发生发展过程中起关键作用。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）是胰岛素作用受体通路的主要负性调控因子，已成为Ⅱ型糖尿病药物研究的重要靶标。本课题组在前期研究中，从木豆叶中获得了一系列结构新颖的二苯乙烯类化合物，部分化合物具有显著的降血糖活性；初步的作用机制研究表明，此类化合物可通过促进胰岛素信号转导、抑制PTP1B活性而发挥降血糖作用。本项目拟在前期工作基础上，进一步对木豆叶中的二苯乙烯类化合物进行系统分离，并评价和研究该类成分抑制PTP1B的生物活性、作用机制及构效关系，为研究和开发选择性高、毒副作用小的PTP1B 抑制剂类抗糖尿病药物提供科学依据。

本课题组在前期工作中发现，木豆叶的总二苯乙烯部位可显著降低糖尿病大鼠的空腹血糖，其机制可能与抑制PTP1B有关。本项目在前期工作基础上，对木豆叶中的二苯乙烯类成分进行了系统研究，并取得了以下研究进展：(1)从木豆叶中分离鉴定了70个二苯乙烯类化合物，其中52个为新化合物，包括5类共9个新骨架结构。分离鉴定的二苯乙烯类化合物在结构上包括了二苯乙烯-黄酮加合物(flavonostilbene)、二苯乙烯二聚体和简单二苯乙烯等，骨架类型丰富、立体构型复杂，构成了一个结构多样的天然二苯乙烯类化合物样品库。(2)对分离得到的二苯乙烯类化合物的PTP1B抑制活性进行了评价，结果显示二苯乙烯类化合物对PTP1B显示出不同程度的抑制活性，其中部分化合物的活性与阳性对照正钒酸钠(Na3VO4)相当。(3)活性测试结果提示，二苯乙烯类成分结构中两个苯环均有取代时，可能会降低其对PTP1B的抑制作用。此外，取代基的连接位点对该类成分的PTP1B抑制活性也具有重要影响。(4)对活性化合物抑制PTP1B的作用机制进行了研究，分子对接结果显示木豆叶中的二苯乙烯类化合物可与PTP1B的第一催化位点和第二结合位点结合，并具有选择性抑制作用。在本项目执行期间，发表研究论文9篇，其中在Org Lett等国际期刊发表SCI收录论文6篇；获授权发明专利2项，新申请发明专利1项；依托本项目已培养博士研究生3名、硕士研究生2名。