药物-靶标相互作用预测及其在神经退行性疾病分析中的应用研究

Identification of drug-target interactions is an important issue in modern drug development. However, existing methods have following limitations: only simple information related to drugs and targets were considered; negative drug-target interactions were usually selected from unknown drug-target pairs, which severely affect the performance of models; most of methods cannot infer associated information for new drugs (or targets); predicted results are rarely applied to related diseases. Under the background of biological big data, the research intends to solve these problems based on preliminary research foundation and machine learning. The main research contents include: (1) Integrating various information related to drugs and targets and designing a deep learning method to select DTI features; (2) Screening strong negative samples based on selected features, PU learning, and multiple classifier combination; (3) Building a matrix completion model to predict DTIs , especially for new drugs (or targets), combining known drug-target interactions and screened negative samples; (4) constructing a drug-target interaction network related to neurodegenerative diseases based on the predicted results and known associated data, and developing a bi-random walk model to mine drug and target candidates for neurodegenerative diseases. The research will do help to improve drug-target interaction prediction, be hopeful to provide data support and guidance for the development of new drugs of neurodegenerative diseases and new clues for the treatment of these diseases.

药物-靶标相互作用预测是现代药物研发的一个重要组成部分。然而，现有计算方法存在所用信息比较单一、负样本缺少、很少为新的药物（或靶标）预测关联信息及缺少具体应用等问题。本项目在生物大数据背景下，基于前期研究基础和机器学习理论，针对这些问题展开：（1）提出整合多源数据的深度学习模型，选择药物-靶标相互作用数据的特征；（2）结合这些特征，设计基于PU学习和多分类器组合的负样本筛选模型以构建负样本；（3）利用筛选的负样本和已知正样本，提出一种低秩矩阵补全模型，以预测药物与靶标之间的相互作用，特别是为新的药物与靶标预测关联信息；（4）基于预测结果和已知数据，构建与神经退行性疾病相关的药物-靶标相互作用网络，设计双随机游走模型在构建的网络上随机游走，以挖掘此类疾病新的药物与靶标。本项目的实施，有助于提高药物-靶标相互作用的预测水平，有望为神经退行性疾病的新药研制提供数据支撑和导向，为其治疗提供新线索。

药物研发是一项周期长、耗资大、风险高且成功率低的系统工程。据统计，新药研发从确定思路到投入市场大约需花费12-15年的时间、成本约10亿美元。随着不同组学技术的发展，产生了海量的生物学数据，这些数据极大地促进了药物研发，但目前仍然存在诸多问题有待进一步探索。特别是2020年1月，新型冠状肺炎爆发，给全球经济和健康造成了巨大损失。在这种特别紧急的情况下，重新研制新药是不现实的。一种有效途径是从现有药物中挖掘新的治疗线索，即，基于药物重定位思想和机器学习相关理论，设计计算模型以为新型冠状肺炎的治疗筛选可能药物。..在本项目基金的资助下，项目组全体成员在药物－靶标相互作用负样本筛选、药物－靶标相互作用预测、抗新型冠状肺炎药物筛选、长链非编码RNA－蛋白质相互作用预测及微生物－疾病关联识别等方面进行了深入探讨，取得了较好的研究成果。具体包括：（1）开发了负样本筛选方法，包括：基于生物特征相似性的负样本筛选、基于PU学习的负样本筛选及整合随机游走及PU学习的负样本筛选；（2）设计了药物－靶标相互作用预测方法，包括：双随机游走方法、深度森林模型及分子对接方法；（3）结合药物重定位思想和机器学习模型，构建3个病毒－药物关联数据集，并在此基础上结合分子对接方法，开发一系列方法筛选新冠肺炎的候选药物：随机游走方法、基于局部二分图的最小二乘方法、KATZ方法、有界核范数正则化方法、整合双向非平衡双随机游走与最小二乘的方法；（4）基于长链非编码RNA－蛋白质的相互作用，提出一系列方法发现各种复杂疾病的分子靶标：基于双网神经网络的深度学习方法、基于梯度提升决策树的双层深度框架、基于额外树与决策树的集成框架、基于自适应最近邻算法与深度神经网络的深度集成学习方法、基于特征选择与分类器集成的深度集成模型；此外还开展了各类疾病关联微生物等相关问题的研究。该研究成果将为相关疾病的药物研发提供数据支撑和导向，有助于进一步推动我国网络药理学的发展。