神经退行性疾病的分析新方法研究

Neurodegenerative disease is a kind of disease associated with neuronal death resulting from the progressive loss of structure and function of neurons, which affects the patient’s cognitive and motor function disorders. It is still a challenging work to understand the molecular mechanism for the neurodegenerative disease, due to the complicated structure and function of brain. The overall goal of this project is to realize the qualitative and quantitative biosensing and imaging of small molecules, nucleic acids, and proteins relevant to neurodegenerative disease, at the levels of rat brain, synapses, and nerve cells. By building novel microelectrode arrays for in vivo analysis with high selectivity and accuracy, two-dimensional information related to chemicals in rat brain are obtained. Meanwhile, novel analytical methods and techniques mainly based on surface plasmon resonance-enhanced spectroscopy are further developed for real time monitoring of molecular concentration, distribution, and dynamic imaging in live cells. In addition, we further study the dynamics of interaction between small biomolecules and proteins in the neuron cytopathic process to pursue the possible signaling pathways of neurodegenerative diseases as this basic research breakthrough will provide the molecular basis for preventing and treating of brain diseases.

神经退行性疾病是一类由于神经元结构和功能进行性丢失导致神经元死亡, 影响患者认知和运动功能的疾病。因为大脑结构和功能的复杂性, 所以在分子层面解明神经退行性疾病的机理仍然是具有挑战性的课题。本项目以神经退行性疾病相关的活性小分子、核酸、蛋白质等为研究对象，在鼠脑、神经突触和神经细胞三个层次，获取其定性定量信息、研究其分布成像及动态变化为总体目标。构建高选择性高准确度的电极微阵列活体分析新方法，获取鼠脑中相关化学分子的二维信息。与此同时、进一步发展以表面等离子共振技术为核心的增强光谱新方法新技术，获取细胞微区的分子浓度、分布成像和动态变化等多元信息。在此基础上、研究神经细胞病变过程中、生物小分子之间及其与蛋白质等大分子的相互作用动力学，为深入研究神经退行性疾病的可能信号通路提供基础，促进神经退行性疾病等基础研究领域取得突破性进展，为预防和治疗大脑疾病提供分子学基础。

本项目以神经退行性疾病相关的活性小分子、核酸、蛋白质为研究对象，在鼠脑、神经细胞和神经突触三个层次，获取其定性定量分析信息、研究其分布成像及动态变为总体目标。率先构建了基于金炔键的长时程稳定探针阵列，设计并合成了特异性分子探针，构筑了新型的抗污染碳纤维微电极阵列，实现了自由移动动物不同脑区电信号的化学表达分子高空间分辨成像和长程稳定追踪；其次、设计与合成了小分子及蛋白双光子荧光探针，发展了高灵敏度、高选择性、高准确度的神经细胞荧光寿命成像及生物传感。与此同时巧妙设计并合成了多元荧光探针体系，通过合理调控探针和目标分子间的相互作用，成功实现了神经元内活性氧、金属离子、ATP等生物小分子及蛋白的同时分析及荧光成像；再次、提出光生理探针策略，发展以表面等离子共振技术、电荷转移增强拉曼技术等为核心的适用于细胞微区分析并且能够获取分子浓度、分布成像和动态变化等多元信息的增强光谱新方法新技术，解析了生物分子间的相互作用机制，极大推动了活体脑神经化学分子的高时间分辨成像研究发展。