PTENα蛋白在神经退行性疾病中的功能研究

With a dual-specificity phosphatase activity, PTEN is essential for regulation of neural activates. Loss of PTEN leads to over-growth of brain and excessive connection of neural cells, which results in brain dysfunctions. Ultimately, bringing about multiple neural diseases. Clinically, Patients with mutations of PTEN are more prone to develop epilepsy, macrocephaly, and autism. However, following with the identification of isoforms of PTEN, such as PTENα and PTENβ, the complexity of nervous system cannot be explained by the functions of classical PTEN. We find that Ptenα-deficient mice exhibit involuntary tremor, and behave abnormally in behavioral tests. Therefore, in this study, we will use mice models, cells and blood samples from patients to explain the functions and mechanisms of PTENα in Parkinson’s disease. Moreover, we’d like to distinguish the different roles of PTEN family members in regulation of neurogenerative diseases by systematically analysis of three kinds of PTENα isoform specific knockout mouse models. This project will uncover the new roles of PTENα, which will help people to understand the complexity of PTEN family in nervous system, in turn, providing new idea for diagnosis, classification and treatment of neural diseases that related to PTEN.

PTEN具有双重磷酸酶活性，在神经活动中有非常关键的作用。研究证明PTEN失活将导致大脑过度发育及神经细胞之间的过度连接，造成大脑功能紊乱。临床研究发现携带PTEN失活性突变的病人更倾向于发生癫痫、巨头症、自闭症等神经疾病。然而，近年来随着PTEN家族亚型蛋白PTENα和PTENβ的鉴定，传统“PTEN”的功能已经不能解释神经系统的复杂性。预实验发现Ptenα缺失小鼠出现不自主震颤，并在多种帕金森症相关行为检测中表现异常。因此，本项目将结合动物、细胞及临床病人血液样本实验，探讨PTENα在帕金森发病过程中的作用及分子机理。同时，本项目将以PTEN家族亚型蛋白特异性敲除的3种小鼠模型为研究工具，区分各成员在神经退行性疾病调控中的异同。本研究成果将揭示PTENα蛋白的新功能、帮助人们理解PTEN家族在神经系统调控过程中的复杂性，进而为与PTEN基因相关的神经疾病的诊断、分类及治疗提供新思路。

PTENα是第一个被鉴定的PTEN家族的成员。与PTEN蛋白序列相比较，PTENα的N端多编码一段保守型较高的长约173AA的序列。最近几年，已有较多研究成果表明PTENα在多种生理过程中具有重要作用，包括学习记忆过程。心脏稳态调节和抗病毒。在本项目中，主要从两个方面探索PTENα在帕金森疾病中的作用。. 首先，我们阐释了PTENα通过调控内吞过程参与嗅觉调控的功能与机制。我们发现PTENα可以通过直接去磷酸化内吞蛋白amphiphysin，促进其与Ap2b1蛋白的结合；随后，我们在一些嗅觉丧失的病人样本中检测了PTENα的状态，并鉴定到了PTENα基因的病理性突变PTENα p169N；功能实验显示PTENα p169N对嗅觉功能有所损害。综上所述，我们的研究阐释了PTENα在嗅觉中的作用，有助于我们理解神经退行性疾病中嗅觉异常的发病机制。. 另一方面，我们揭示了PTENα在衰老过程中的抗氧化作用。我们发现PTENα缺失之后，小鼠大脑中氧化应激水平增高，神经细胞异常死亡，进而加速小鼠认知能力及运动协调能力衰减。通过分子机制研究发现PTENα通过抑制NEDD4L介导的COX4蛋白降解，进而促进COX活性和能量代谢抵抗氧化应激。PTENα p169N突变体失去了对COX4的调控功能，不能拯救由PTENα缺失而引起的行为缺陷。综上所述，我们的研究认为PTENα所介导的抗氧化信号通路在衰老过程中具有重要作用，有助于我们理解神经退行性疾病的发病机制。